Metformin 長久以來被廣泛使用，是治療第二型糖尿病的首選口服降血糖藥。然而在腎臟功能缺損的病人擔心增加乳酸中毒的風險而禁忌使用。2012年美國糖尿病學會 (ADA) 及歐洲糖尿病研究學會 (EASD) 建議若病人腎絲球體過濾率 (eGFR) ≧ 30 mL/min/1.73 m²，可安全的使用 metformin。2015年4月國內衛生福利部公告 metformin 在 eGFR 介於30-45 mL/min/1.73 m²應減量使用；eGFR 小於30 mL/min/1.73 m²禁用。本文將藉由文獻回顧探討：腎臟功能缺損的病人使用 metformin 與產生乳酸中毒的相關性，並比較各國臨床治療指引，統整劑量調整的相關建議，以提升藥物治療的有效性與安全性。

關鍵字：第二型糖尿病、metformin、慢性腎臟疾病、乳酸中毒

壹、前言

根據世界衛生組織 (World Health Organization；WHO) 在2015年最新的統計資料指出，全球約有3.47億人罹患糖尿病。預測到2030年，糖尿病將成為全球第七大死因¹。國內衛生福利部的統計資料顯示2013年糖尿病為第四大死因，帶來不可忽視的龐大社會負擔²。

隨著糖尿病的盛行率逐年升高，藥物治療成為不可或缺的角色。根據美國糖尿病學會 (american diabetes association；ADA)、英國國家健康與臨床卓越指引 (National Institute for Health and Clinical Excellence；NICE) 與中華民國糖尿病學會公佈之糖尿病臨床照護指引：Metformin 均為第二型糖尿病治療的首選藥物；然而，它經由腎臟代謝，用於腎功能不全的病人會增加乳酸中毒的風險³。依據腎功能所作的治療劑量調整，以兼顧血糖控制與乳酸中毒的風險是重要課題。

貳、雙胍類藥物 - Metformin

一、藥理作用

Metformin 是雙胍類 (biguanides) 藥物，美國食品藥物管理局 (U.S. Food and Drug Administration；FDA) 核准適應症為治療第二型糖尿病。主要作為（一）胰島素的增敏劑，降低肝臟的糖質新生 (gluconeogenesis)；機轉為在肝臟抑制粒線體呼吸鏈複合物 Ι (mitochondrial respiratory chain complex Ι)，活化 AMP 激活蛋白酶 (AMP-activated protein kinase；AMPK)，引起細胞異化作用產生 ATP。（二）減少腸道對葡萄糖的吸收，增加肝臟及肌肉對胰島素的敏感性，以降低血液中的葡萄糖。（三）作用於脂肪組織，藉由減少脂質新生 (lipogenesis) 使血中三酸甘油酯及膽固醇下降。（四）Metformin 不會直接作用在胰臟β細胞，因此單獨使用時造成低血醣的風險很低⁴。

口服 metformin 的生體可用率約為50-60%，主要在小腸被吸收，少與血漿蛋白結合。不經肝臟代謝或膽汁排泄，約90%由腎臟排泄；半衰期約6.2小時，在腎臟功能缺損的病人會延長³。

二、不良反應

Metformin 最常見的藥物不良反應多與胃腸道症狀相關，包括腹瀉 (立即釋放劑型發生率 > 50%)、噁心、脹氣、嘔吐、消化不良。另外維他命 B12缺乏、頭痛、無力也較常發生。然而少見卻危險的不良反應為「乳酸中毒」，發生率約為3/100,000人年⁵。Metformin 引起乳酸中毒的機轉 (圖一)⁴。

 

 

參、Metformin 與乳酸中毒的相關性

一、乳酸中毒的定義與機轉

「乳酸中毒」(lactic acidosis) 被定義為動脈乳酸 > 5 mmol/L 及血液 pH ≤ 7.35。乳酸中毒有兩種形式：其一為了在缺氧情形下，為了再生 ATP 造成乳酸生產過剩，常出現在循環衰竭，如心臟衰竭、敗血症、休克。另一為經由氧化或糖質新生以修復傷害，造成的乳酸未充分利用，此類型發生在肝臟疾病、糖尿病、癌症、酒癮、metformin 中毒，也有可能兩者同時出現⁶。

二、Metformin 與乳酸中毒的文獻查證

糖尿病本身可能引起高乳酸血症，導因於疾病未穩定控制引起的酮酸中毒。酮酸中毒通常伴隨有乳酸性酸中毒，尤其在肝衰竭、心臟衰竭的病人會增加乳酸性酸中毒的風險⁶。

過去幾個大型研究探討 metformin 與乳酸中毒的相關性：Stades 等人探討在1995-1999年，共47個與 metformin 有關的乳酸中毒的個案報告。研究結果顯示乳酸濃度與 metformin 濃度無相關性。Bodmer 等人使用英國的資料庫，進行病例對照研究，在50,048個第二型糖尿病人中僅有6個病人產生乳酸中毒；分析使用 metformin 產生乳酸中毒的發病率為3.3/100,000人年，使用 sulfonylurea 產生乳酸中毒的發生率則為4.8/100,000人年。無法顯示乳酸中毒與特定藥物的相關性。Kajbaf 及 Lalau 的研究探討歐洲個案使用 metformin 與乳酸中毒的相關性，在15年收納869名個案，然而只有41.3%的人符合疾病診斷標準，只有14%的人有相關用藥記錄，無法評估兩者的相關性。綜合上述，目前研究暫無法顯示兩者的相關性⁷。

根據國外研究顯示使用 metformin 產生乳酸中毒的發生率約為1/23,000-30,000人年，使用其他糖尿病藥物的發生率為1/18,000-21,000人。目前尚無流行病學的相關證據顯示使用 metformin 會增加乳酸中毒的風險⁶。

三、 CKD、metformin 與乳酸中毒的文獻查證

根據2010年 Salpeter 等人發表的觀察性研究評估報告：收錄347個第二型糖尿病的相關研究進行評估，分為 metformin 組70,490人年及未使用 metformin 組55,451人年。推算乳酸中毒的發生率分別為 metformin 組4.3/100,000人年、未使用 metformin 組5.4/100,000人年。次分析有作乳酸濃度的相關研究，發現不論有無使用 metformin 體內的乳酸濃度沒有顯著差異。然而因為用藥禁忌症的限制，多數研究在收案條件已排除慢性腎臟疾病 (CKD) 的病人，故研究結果無法證明 metformin 在 CKD 病人的用藥安全性⁷。

Roussel 等人分析19,691個有粥狀動脈硬化的第二型糖尿病病人。有無使用 metformin 的死亡率分別為6.3% (95% CI, 5.2%-7.4%) 及9.8% (95% CI, 8.4%-11.2%)，調整危險比 (adjusted hazard ratio) 為0.76 (95% CI, 0.65-0.89)。再進行亞組分析，腎功能清除率 (CLCr) 為30-60 mL/min 的病人，調整危險比為0.64 (95% CI, 0.48-0.86)。研究結論為對於有腎功能疾患的病人使用 metformin 治療可能可以降低死亡率⁷。

另一篇瑞典的研究，Ekström 等人探討51,675個涵蓋腎功能各層級的第二型糖尿病病人，研究進行3.9年。分析單獨使用 metformin 與其他藥品相比的安全性評估。研究結果顯示相較於 metformin，單獨使用其他藥品會增加心血管疾病的發生率：單獨使用磺胺類藥物，HR 為1.13 (95% CI, 1.01-1.27)、單獨使用胰島素，HR 為1.34 (95% CI, 1.19 to 1.50)。且在 eGFR 為45-60 mL/min/1.73 m²單獨使用 metformin 的病人產生乳酸中毒的 HR 為0.85 (95% CI, 0.74-0.97)，死亡率 HR 為0.87 (95% CI, 0.77-0.99)⁷。

Eppenga 等人在2004-2012年收納223,968個使用 metformin 與34,571使用其他降血糖口服藥品的病人分析與乳酸中毒的相關性。研究發現在腎功能疾患的病人 (eGFR < 60 mL/min/1.73 m²) 使用較高劑量的metformin (2 g/day) 可能會增加乳酸中毒的風險 (HR = 13.0, 95% CI：2.36-72.0)⁷。

進行相關文獻探討，發現各研究對 CKD 的定義不同，藥物使用劑量也有差異。且發生乳酸中毒的個案數過少，相近於疾病本身的發生率。無法證實 CKD 的病人使用 metformin 會增加產生乳酸中毒的風險。

肆、臨床治療建議

根據美國 FDA 公告使用 metformin 與腎功能的治療指引：metformin 禁忌使用於腎臟疾病或腎功能缺損的病人 (男性 Cr > 1.5 mg/dL、女性 Cr > 1.4 mg/dL)。然而2012年美國 ADA 提出以 eGFR 作劑量使用的參考，建議 eGFR 介於45-60 mL/min/1.73 m²可持續使用 metformin；eGFR 介於30-45 mL/min/1.73 m²減量使用；eGFR < 30 mL/min/1.73 m²應停止使用⁸。

另外歐洲藥品管理局 (European Medicines Agency) 規範 metformin 禁用於 CLCr < 60 mL/min。而加拿大糖尿病學會 (Canadian Diabetes Association) 建議 CLCr 介於 60-90 mL/min 者最大劑量不超過1700 mg/day；CLCr 介於30-60 mL/min 者最大劑量不超過850 mg/day。美國國家腎臟基金會 (Kidney Disease Outcomes Quality Initiative) 提出在第四、五期的 CKD 病人使用 metformin 須作審慎的安全性評估。根據國外研究提出依照病人 eGFR 作治療劑量調整的數值 (表一)⁷。

 

表一 CKD 病人使用 metformin 的建議劑量⁷

 

在台灣，根據衛生福利部在2015年4月20日公告「含 metformin 成分藥品再評估結果相關事宜」：單方製劑應修訂仿單「禁忌症」處，腎絲球體過濾率 (eGFR) 介於30-45 mL/min/1.73 m²應減量使用；腎絲球體過濾率 (eGFR) 小於30 mL/min/1.73m²禁用。期許審慎地使用 metformin，能同時兼顧用藥安全性與療效控制⁹。

伍、結論

Metformin 是第二型糖尿病首選的口服降血糖藥，降血糖療效不亞於促胰島素分泌劑，根據研究可降低糖化血色素1-2%；單獨使用時少有低血糖風險，兼具降血糖作用與用藥安全。且長期使用較不會增加體重，有助於病人體重控制¹⁰。根據 Holman 等人探討追蹤10年的第二型糖尿病病人，只有 metformin 顯著降低肥胖病人的死亡率及心肌梗塞的風險。故 metformin 亦為肥胖的第二型糖尿病的首選用藥⁶。2015年4月衛生福利部公告修訂 metformin 在禁忌症的使用⁹。在慢性腎臟疾病的病人以腎絲球過濾率作規範⁹，藉由謹慎的調整用藥劑量並持續追蹤腎臟功能變化，使 metformin 未來可以更廣泛的使用於糖尿病病人。