本案例為76歲男性，因踝關節骨結核關節炎，使用抗結核藥物的治療過程中，引發史蒂芬強森症候群 (Stevens-Johnson Syndrome，SJS) 和肝炎。患者於7月27日在本院接受抗結核病藥物治療；使用藥物治療一個月後，於8月28日開始發燒38.5℃、肝功能指標酵素上升 (ALT/AST = 642/612 IU/L)，病人臉部、軀幹和四肢出現多形性紅斑 (erythematosus multiform) 且有剝落性皮膚炎。故停用可疑抗結核藥品，同時給予抗組織胺及類固醇注射劑治療。經由檢視以及評估病人的用藥史，臨床觀察和實驗室檢查後，懷疑可能是由於抗結核藥物引起的不良反應。

關鍵字：抗結核藥物、史蒂芬強森症候群、肝炎、anti-tuberculosis drugs、Stevens-Johnson Syndrome、hepatitis

壹、前言

藥物引起之相關不良反應在臨床上常見之表現為皮疹或是皮膚異常，通常在停用藥物後可逐漸恢復，但少部分嚴重皮膚藥物過敏反應，如史蒂芬強森症候群症 (SJS) 與毒性表皮壞死溶解症 (Toxic Epidermal Necrolysis，TEN) 則為具有生命威脅之嚴重藥物不良反應¹。SJS 與 TEN 都是非常嚴重的皮膚水疱疾病，絕大多數患者都是因為藥物所造成。目前認為這二種藥物引起的不良反應，基本上是同一個疾病過程的不同表現，只是嚴重度不同而已。SJS 及 TEN 最大區別在於皮膚脫落程度的差異，若水疱或破皮面積只佔全身體表面積的10%以下則為 SJS；超過30%則為 TEN；若介於10-30%則為兩者之混合症狀²。

此類嚴重藥物過敏反應推斷為當患者食入 (誘發嚴重藥物過敏反應) 藥物時，人體的毒殺型T細胞 (cytotoxic T lymphocyte，CLTs) 與自然殺手細胞 (natural killer cells，NK cell) 等免疫細胞會失控，釋放大量顆粒溶解素，以攻擊吃進去的藥物，這些顆粒溶解素散佈到全身，造成皮膚潰爛等嚴重問題³。藥物引起 SJS 及 TEN 時機通常在服藥後初期 (平均約1-8週) 發生，初期可能會有喉嚨痛、發燒、疲倦、咳嗽、胸痛等前驅症狀，接著皮膚及黏膜產生水泡或脫皮，主在軀幹、四肢伸側，然後擴散至全身，同時病人開始出現一至多處黏膜受損，包括口腔黏膜、腸胃道黏膜、眼結膜、肛門周圍及泌尿生殖道等。病情進展迅速，此時若未立即停用可疑藥物並處理時，病人可能會出現嚴重併發症如肝炎或腎病變而死亡。SJS 的死亡率一般約1-5%，TEN 的死亡率則可高達25-35 %，尤其是老年人，容易併發敗血症⁴。

SJS 治療第一步是要停止造成過敏的藥物。其處置的原則和燒燙傷的治療類似，包含給予靜脈水份補充、症狀治療 (如止痛等)。迄今並無特效藥可以處理，許多文獻報告中，類固醇的使用目前雖有爭議，在沒有特定禁忌症的 SJS/TEN 患者早期使用高劑量類固醇應能有效阻止病情的惡化，並有效改善存活率，然而可能造成次發性的感染；環孢靈 (cyclosporine) 也是值得期待的免疫抑制藥物，已有多篇研究指出，環孢靈可能是治療 SJS/TEN 的有效藥物之一。其他抗角質細胞凋亡藥物：如免疫球蛋白 (IVIG)，目前發現 IVIG 的療效似乎沒有原來預期的那麼好⁴。

治療結核病之第一線用藥，包括 isoniazide (INAH)、rifampin、ethambutol 及 pyrazinamide 依據 Micromedex 記錄約有10-15%的患者使用 rifampin 後會出現肝指數上升的現象⁵，但進一步出現肝毒性的機率則小於1%。然而，若與其它抗結核藥物如：isoniazide、pyrazinamide 合併使用則會增加肝毒性發生率⁶。本文將描述一男性因使用抗結核藥物後發生肝損害及 SJS 嚴重藥物不良反應，但在停用藥物及採取相關治療後，狀況仍未好轉，最後因敗血性休克及多重器官衰竭而死亡。

貳、病例報告

一、 病歷簡述

劉先生，76歲，08/28，因全身虛弱和嚴重的皮疹由鄰近醫院轉至本院急診治療；病人入院時意識清醒，寒顫、發燒38.5℃、全身皮膚紅斑、ALT/AST = 642/612 IU/L，診斷為右踝關節結核炎、藥物引起肝炎及懷疑 Stevens-Johnson Syndrome。家族沒有高血壓、糖尿病及肺部疾病的病史，病人並無食物及藥物過敏。

二、過去病史

大約20年前曾因意外，右股骨開放性骨折，行切開復位合併內部固定術 (Open Reduction with Internal Fixation)；2012年一月因右踝關節蜂窩組織炎 (cellulitis) 行清創術 (debridement)，持續追蹤治療；同年七月至本院行關節切開術及病理檢查，病理檢查報告為右踝關節結核炎，開始給予口服抗 TB 藥物治療 (表一)。08/10因右大腿皮膚疹及間歇性發熱到鄰近診所求診，08/23皮膚紅斑未改善，故由診所轉至本院進行後續治療。

  

表一　門診口服抗 TB 藥物用藥記錄

 

三、入院診斷

（一）右踝關節結核關節炎。（二）藥物相關之肝炎。（三）疑似 Stevens-Johnson Syndrome。

四、 住院檢查報告 (表二)、住院用藥記錄 (表三)

 

 

五、住院治療過程

（一）08/28：初入院時，意識清楚但全身虛弱、發燒38.5℃、肝酵素指標異常上升 (ALT/AST = 642/612 IU/L)，病人臉部、軀幹和四肢出現多形性紅斑 (erythematosus multiform) 且剝落性皮膚炎 (圖一~圖三)，醫師懷疑藥物引起急性肝炎及 SJS 的不良反應，故停用可疑藥品，同時給予口服保肝劑、抗組織氨及類固醇注射劑治療。（二）08/29：肝酵素持續上升 (ALT/AST = 690/605 IU/L) ，CRP：9.20 mg/dL，懷疑皮膚傷口細菌感染，給予 Oxacillin 2.0 g IVD Q6H，並且轉至內科加護病房進一步治療。（三）08/31：沒有發燒36.5℃、病情穩定，轉至普通病房，繼續治療。（四）09/04：無發燒36.2℃ 肝酵素值已降至 (ALT/AST = 381/143 IU/L)。臉部、軀幹和四肢的皮膚多形性紅斑且剝落性皮膚炎，稍微改善。（五）09/12：意識清楚但全身發冷、輕微發燒37.5℃、呼吸短促，胸部X光顯示有肺炎感染之現象，給予支氣管擴張劑及經驗性抗生素 Tapimycin (piperacillin 4 gm + tazobactam 0.5 gm) ，臉部、軀幹和四肢多形性紅斑且剝落性皮膚炎，繼續追蹤治療。（六）09/14：肺炎情形尚未改善，增加抗生素 Teicoplanin 治療 MRSA (Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus) 感染。（七）09/27：病人意識改變、檢驗報告顯示高血糖、膽紅素 (bilirubin) 及腎功能指數突然上升、代謝性酸中毒，由整個臨床過程與檢驗結果，醫師診斷為敗血症，故將抗生素 Tapimycin 更改為 Tienam (imipenem 500 mg + cilastatin 500 mg)。（八）09/28：因嚴重敗血症合併多重器官衰竭去逝。

 

 

 

參、討論

多種藥物的併用，容易導致藥物交互作用的發生，當藥物不良反應發生時，難以釐清其中那一種藥品引起不良反應。依據文獻 Rifampicin 曾導致 SJS 而 Ethambutol 是觸發因子⁷。故本案例醫師懷疑是 Rifampicin 及 Ethambutol 導致 SJS 藥物不良反應。另外病人服用抗結核藥品後，肝功能指數異常升高 (ALT/ AST = 642/612 IU/L) ，而肝傷害的定義為 ALT 超過正常值 (0-45 IU/L) 上限3倍⁸。因此醫師將其診斷為藥物引起肝炎，停藥後肝功能指數明顯下降。

最後根據 Naranjo C.A 提出的藥品不良反應相關性評估表⁹，所得總分為5分。顯示此 ADR 案例屬於極可能 (probable) 為抗結核藥品引起肝炎及 SJS (表四)。

 

表四　藥品不良反應評量表 (Naranjo) 評量表

 

 

每個人都擁有不同「體質」，而其中一部份造成對藥物反應差異的「體質」，實是因為每個人的「基因體」有所不同所造成。所以，相同的藥物和劑量，卻會對不同的人有不同的藥效，甚至無效或引起不良反應，追根究底，其實有一部份就是「基因」。有關藥物基因體學的研究，最有名的例子是長庚醫院和中研院團隊發現台灣人常因服用抗癲癇藥物 Carbamazepine 而引發的 SJS，主要是與一個負責免疫反應的基因型 (人類白血球抗原 HLA-B*1502) 有強烈關聯¹⁰。2005年研究中發現了 Allopurinol 與 HLA-B*5801有密切的相關性¹¹。藉由這一類的研究我們可以知道藥物－基因－不良反應之間的關聯性，若再佐以適當的基因篩檢技術，相信可以將 SJS/TEN 的發生率降低，增進病人使用這些藥物的安全性。

肆、結語

治療結核病之第一線用藥，包括 isoniazide、rifampin、ethambutol 及 pyrazinamide 可能導致肝炎及 SJS，因此當服用此類藥品時，應告知患者定期檢測肝功能，並且必須非常警覺，一但有發燒及皮膚疹現象發生時，應馬上就醫，停用懷疑之致敏藥物，給予適當醫療處置，才能避免危害生命的不良反應發生，即時挽救病人的生命。