癌症病人的熱潮紅症狀雖然不至於直接威脅到生命的安危，但是卻大大影響了生活品質。51-81%的乳癌婦女、69-76%的前列腺癌病人以及85-90%的類癌症狀群患者 (carcinoid syndrome) 都曾有熱潮紅的經歷。症狀是突然地、而且暫時性的在臉部和胸部出現發熱、發汗以及潮紅，有時還會伴隨心悸和焦慮。詳細的致病原因目前還無法確切釐清，可能與雌激素缺乏、下視丘調節障礙和神經傳遞物質改變有關。目前的治療方式以藥物為主，包括抗憂鬱劑 (venlafaxine 和 citalopram)、抗癲癇藥 (gabapentin)、腎上腺素拮抗劑 (clonidine) 與黃體素類 (megestrol acetates、medroxyprogesterone acetate)。藥師在照顧這類病人時除了注意藥物交互作用與不良反應外，更應指導病人注意嗜中性白血球減少症引起的發熱、藥物引起的熱潮紅與調整生活形態的重要性。

關鍵字：hot flashes、breast cancer、prostate cancer、venlafaxine、gabapentin

壹、前言

熱潮紅並不是停經婦女專有的症狀，51-81%的乳癌婦女、69-76%的前列腺癌病人以及85-90%的類癌症狀群患者 (carcinoid syndrome) 也都會出現這些問題¹。患者通常會突然地、而且暫時性的在臉部和胸部出現發熱、發汗以及潮紅，有時還會伴隨心悸和焦慮。每次熱潮紅的出現會持續3-10分鐘，有些人會每天甚至每小時反覆出現症狀；大多數患者的症狀會維持1至2年，但也有15%患者能持續30年之久²。熱潮紅會導致情緒失調、睡眠障礙、生活品質變差以及降低荷爾蒙藥物治療的依從性，本文將針對癌症病人熱潮紅的致病原因、藥物治療及病人照顧的相關問題進行探討，讓藥師能提供這些族群更佳的藥事服務。

貳、 致病原因

除了性別、年齡、種族、教育程度、吸煙、身體質量指數 (body mass index；BMI) 和荷爾蒙改變…等因素會影響熱潮紅的發生³，癌症病人的熱潮紅常常出現在某些手術 (例如卵巢切除術、睪丸切除術) 或荷爾蒙藥物、化療藥物治療之後⁴。像女性患者以初次使用荷爾蒙藥物、停用荷爾蒙藥物、化學治療導致卵巢功能障礙、手術摘除卵巢或放射治療導致卵巢功能障礙者之發生率最高；而男性患者則以抗雄性素治療前列腺癌和睪丸切除術治療轉移性前列腺癌者發生率最多；其它如類癌症狀群、甲狀腺髓樣癌、胰臟癌、腎細胞癌等患者也因為腫瘤分泌的原因常會出現熱潮紅。

詳細的致病原因目前還無法確切的釐清，可能與雌激素缺乏、下視丘調節障礙和神經傳遞物質改變有關⁵。

一、雌激素缺乏

雌激素 (estrogen) 缺乏一直被認為是引起熱潮紅的重要原因，像停經前婦女若接受卵巢摘除術，後續很快就會有熱潮紅的症狀，但若屬於性腺發育不全 (gonadal dysgenesis)，體內還保有低濃度雌激素者則不會出現熱潮紅。有趣的是血漿中、尿液中和陰道中的雌激素濃度卻與熱潮紅的發生無明顯關聯⁶，顯示雌激素缺乏並非是引起熱潮紅的唯一原因。

二、下視丘體溫調節障礙

下視丘的體溫調節區 (thermoregulatory null zone) 能控制著體溫的恆定，但熱潮紅病人似乎在這部份出現了障礙，即使是很些微的體溫變化都能劇烈的誘導發汗或發抖反應，因此推論可能是閾值受到了改變。除此之外，許多神經傳遞物質的波動也會影響體溫的恆定。

三、神經傳遞物質的影響

目前的研究認為有一些神經傳遞物質也參與了熱潮紅的反應，像正腎上腺素 (norepinephrine) 的拮抗劑能緩解熱潮紅症狀，而它的協同劑卻會造成熱潮紅。類癌症狀群病人出現熱潮紅時體內的血清素 (serotonin) 濃度會偏低；還有抑鈣素基因系胜肽 (calcitonin gene-related peptide；CGRP)、低血糖等也都會誘導熱潮紅的發生。

參、藥物治療

荷爾蒙替代療法 (hormone replacement therapy) 在過去常被用來治療熱潮紅，但長期使用後認為雌激素有增加乳癌的風險⁷，因此現今多採用抗憂鬱劑、抗癲癇藥物來治療。且經過眾多臨床試驗實證後，目前較被建議用於癌症病人熱潮紅治療的藥物主要有 venlafaxine、citalopram 和 gabapentin，只是台灣健保現今尚未給付這些適應症的治療，必需自費購買。

一、抗憂鬱劑（Antidepressants）

這類藥物用於熱潮紅治療的有 venlafaxine、citalopram、paroxetine、fluoxetine、sertraline、mirtazapine 等，但只有 venlafaxine 和 citalopram 進行過較多臨床試驗，證據等級較高。

（一）Venlafaxine

Loprinzi 等人最初以23名乳癌和5名前列腺癌進行4週的 venlafaxine 治療 (12.5 mg 每日二次)，能減少50%以上的熱潮紅症狀。後續又有許多臨床試驗也證實類似的效果，其中以每日75 mg 的效果最好；但服藥期間可能出現噁心、焦躁不安和便秘的問題。

（二）Citalopram

本品雖然已進行過許多臨床試驗，但受試者只侷限在乳癌病人。每日使用20 mg 以上的劑量能有明顯改善效果，而它的異構物 escitalopram 也具有類似的效果，但需注意二者都是肝臟酵素 CYP2D6的抑制劑，可能會干擾 tamoxifen 的代謝。

（三）Paroxetine

每日使用 paroxetine 10-36.5 mg 對於熱潮紅的發生頻率、嚴重度、情緒以及生活品質似乎都有改善，但是仍需更多的數據才能斷定它的療效。此外，paroxetine 也是 CYP2D6的抑制劑，與 tamoxifen 併用時需注意交互作用。

二、抗癲癇藥（Anticonvulsants）

Gabapentin 作用在鈣離子通道的α2-δ1和α2-δ2位置，證實對熱潮紅也有效。乳癌病人每日投予900 mg 達四週可減少49%熱潮紅⁸；類似的試驗用於前列腺癌病人也有50%效果。有趣的是 Loprinzi 等人將 venlafaxine、paroxetine 等抗憂鬱劑與 gabapentin 併用，其結果與單用 gabapentin 類似，顯示這二類藥物同時給予並無法達到加乘的效果。

三、腎上腺素拮抗劑（Antiadrenergics）

Norepinephrine 被認為是引起熱潮紅的機轉之一，因此它的拮抗劑 clonidine 也應用於此。截至2006年有10個相關的臨床試驗雖然認為它有療效，但因為多數研究的品質不佳，加上有明顯副作用 (如口乾、便秘、嗜睡)，因此並不建議第一線使用。

四、黃體素類（Progestins）

Loprinzi 等人認為口服 megestrol acetates 能減少85%的熱潮紅 (相較於安慰劑的21%)；肌肉注射長效型的 medroxyprogesterone acetate (MPA) 也有類似的效果⁹；但是 progesterone 外用軟膏對於熱潮紅卻沒有明確的效果。儘管如此，研究也發現使用這類藥品會刺激乳房上皮的增生而提高乳癌的風險，用於熱潮紅的治療仍受到爭議。

肆、病人照顧的相關問題

藥師在照顧癌症病人的熱潮紅問題時，除了上述的治療藥物外，仍須注意下列問題並且教育病人：

一、嗜中性白血球減少症引起的發熱（ febrile neutropenia）

Dale 等人指出：癌症病人接受化學藥物治療時，有25-40%可能導致嗜中性白血球減少，繼之出現感染與發熱。因此，須提醒病人勿將此症狀與熱潮紅混淆而延誤就醫。

二、藥物引起的熱潮紅

能使血管擴張、增加 prostacycline 合成與釋放肥大細胞物質的藥物，都有可能引起熱潮紅。像鈣離子阻斷劑的 nifedipine、硝化甘油 (nitroglycerin)、phosphodiesterase 5抑制劑的 sildenafil、nicotinic acid、β阻斷劑等，病人使用這些藥品時可能會加重熱潮紅現象。

三、生活形態的調整

調整生活形態對於熱潮紅到底有多少的幫助呢？目前的研究還在萌芽階段，文獻提及的方式有針炙、瑜珈、放鬆訓練和臨床催眠，這些項目和安慰劑相比是有效果的。因此可建議患者除了藥物治療之外，應多利用這些輔助方法來增強效果。

伍、結論

癌症病人的熱潮紅問題雖然不至於直接威脅到生命的安危，但是卻讓生活品質低落，長久下來甚至會影響精神狀態。針對熱潮紅的治療雖然已經完成了許多臨床試驗，但受限於這個族群的人數少且規模小，尤其是男性癌症病人的資料更是明顯不足，因此未來仍需搜集更多的數據才能做出更強而有力的結論，讓癌症病人得到更好的醫療照顧。目前的治療仍然以藥物為主，venlafaxine、citalopram 和 gabapentin 是經過實證的建議用藥，但使用時須注意不良反應與交互作用。