壹、前言

自2003年起，台灣乳癌年發生率已超過子宮頸癌，成為女性罹癌第一的惡性腫瘤，死亡率為第四位，1980年乳癌發生率為十萬分之12.7，1995年逐年上揚至28.68，到了2005年又再升為49.19⁵。衛生福利部2013年10月10日發布資料顯示，2010年約有9,600名婦女罹患乳癌，2012年有近1,900位婦女死於乳癌。

荷爾蒙治療是現階段認為有效治療乳癌及避免復發的療法，1997年研究發現，tamoxifen 在子宮及骨骼組織會扮演致效劑角色，出現血栓、子宮內膜癌等副作用^6,7。另外乳癌患者手術在經過十二年後，仍會有4.3%的復發率^8,9，所以在 tamoxifen 治療五年之後，要有替代性療法來改善乳癌病人的存活率，芳香酶抑制劑是其中之一，但此類選擇可能出現熱潮紅、關節痛、肌肉痛、體重增加及失眠等副作用。美國臨床腫瘤學會 (American Society of Clinical Oncology, ASCO) 指出，罹患乳癌之停經後女性接受芳香酶抑制劑的治療，容易發生骨質疏鬆副作用，所以建議患者定期監測骨質密度，並在必要時給予 bisphosphonate。荷爾蒙療法的作用是避免乳癌復發，但長期使用所帶來的副作用不少。

乳癌致癌機轉主要原因與女性荷爾蒙對乳房細胞的促進增生作用相關，而西方飲食含有大量脂肪及糖分，其熱量較高會促使肥胖，間接提高女性荷爾蒙分泌量，且食物中的脂肪、膽固醇也會引起荷爾蒙變化；另外高脂肪、低纖維飲食型態，讓現代女性有更多機會暴露在荷爾蒙之中，增高女性荷爾蒙中的動情素、黃體激素、激乳素及生長荷爾蒙，致使細胞容易感受致癌物的刺激，形成不正常組織¹⁰。基於乳癌與飲食習慣有關，而大豆又是蛋白質食物來源之一，近來，研究攝取大豆食物及大豆製品，是否會減少乳癌發生率及避免復發率的流行病學調查及實驗愈來愈多，以期了解大豆食物與乳癌之間的相互影響。

貳、營養概論

大豆 (soybean, 學名Glycine max Merrial) 是一種含有豐富蛋白質的豆科種子植物，含有蛋白質38%、碳水化合物30%、脂肪18%、灰分14%、礦物質、維生素及其他小分子物質¹⁰，另外含卵磷脂 (lecithin)、大豆纖維、異黃酮 (isoflavones)、皂素 (saponin)、植酸 (Phytic acid) 及胰蛋白酶抑制素 (trypsin inhibitors)，這些成分具有生理效應，近年來研究已證實無論大豆發酵與否，皆能有效維護身體健康及改善不良症狀，包括減輕荷爾蒙低落、減輕骨質疏鬆症狀、降低癌症發生率。

參、大豆與乳癌相關爭議

一、大豆異黃酮結構

大豆異黃酮究竟是會預防乳癌或誘發乳癌？爭議點是大豆異黃酮是一種植物雌激素，與體內雌激素17 β-estradiol 的2-phenyl-naphthalene 的分子結構相似，可與雌激素受體結合，並產生類雌激素的功能，因具有多種保健功能而廣受重視。

植物雌激素為非固醇類多酚類之植物代謝物，可調節生物反應，和內源性雌激素作用類似，它包含三大類別：一是 isoflavonoids，又分為 isoflavones、coumestans 及 prenylflavonoids。二是 lignans。三是其他非異黃酮及非木酚素類，如 stilbenes。

其中的 isoflavones 具有生理活性，依化學結構不同，有12種有效成分 (Peñalvo and Adlercreutz, 2004)，其中6種成分具有生理意義，含量分別是 daidzin (D)23%、genistin (G)64%、glycitin (Gly) 13%和極少量的 daidzein (De)、genistein (Ge)、glycitein (Glye)。其中的 D、G、Gly 屬於去醣基型 (glucoside form) 異黃酮素，分子量較大，腸胃道不易吸收，生理可利用率約20%，De、Ge、Glye 屬於配醣基型 (aglycones form) 異黃酮素，分子量較小、活性高特性，人體腸道的吸收率大約可達到90%；其他的6種成分，包含三種含乙醯葡萄糖、三種含丙二醯葡萄糖不易吸收，對生理功效不大。

大豆含有的大豆異黃酮97-98%是配糖基型式，需經腸道菌群 β-glucosidase 水解，形成去醣基型式異黃酮之後，才具有生物活性，並會被小腸絨毛吸收後進入血液，直接運送到肝臟 (Hendrich, 2002)；其餘2-3%去醣基型式異黃酮會在小腸上端絨毛被吸收，如 daidzin 經腸道微生物轉化為 daidzein，再經由另一群腸道微生物轉化為結構更小的雌馬酚 (equol)，由於 equol 化學結構趨近雌激素，具有17 β-estradiol 活性的一半¹¹。

二、大豆異黃酮誘發乳癌疑慮

過去研究會誘發乳癌的論點有：（一）大豆異黃酮的類雌激素作用有可能會促進腫瘤細胞生長，有一部分流行病學調查與動物實驗研究發現，大豆異黃酮具有輕微動情激素效果，有促癌效果，會刺激細胞生長。（二）大豆異黃酮對乳癌的作用取決於攝取的時間點，是年輕時開始食用或較晚開始食用，從飲食習慣來論，通常亞洲人很早就開始食用大豆及其製品，而西方人較晚開始食用，美國國家癌症研究所科德博士的研究發現，從小吃大量黃豆食物的美國亞裔婦女，罹患乳癌的風險大幅降低58%。

三、大豆類食品預防乳癌實驗

研究食用大豆類食品有預防乳癌的實驗及流行病學調查有：（一）Choi 等 (2009) 證實，大豆的 equol 是大豆異黃酮代謝產物，為非類固醇類雌性激素，可以增加細胞凋亡蛋白酶 caspase-3、caspase-9的含量，並能抑制乳癌細胞 MDA-MB-453增生；將乳癌細胞分別培養在含有1、10、100 µM 之 equol 的器皿中，經過24、48或72小時，與對照組相比，100 µM equol 培養72小時的這組乳癌細胞增生的百分比可降至59%。另 equol 培養的時間愈長，濃度愈高，抑制乳癌的效果愈明顯¹¹。（二） Charalambous 和 Constantinou (2012) 使用 equol 及 tamoxifen 進行抑癌實驗，結果發現 equol 濃度高於10 µM 時，可顯著抑制人類乳癌細胞 MCF-7的生長。另將100 µM 的 equol 與10 µM 的 tamoxifen 合併使用時，除了可抑制人類乳癌細胞 MCF-7的生長外，還能有效地誘導細胞凋亡。再進一步測定細胞雌激素受體之影響時，發現 tamoxifen 誘導 ER-α：ER-β 比例增加時，會受到 equol 抑制，ER-α 明顯降低。雌激素受體因結構組成不同，分為 ER-α 和 ER-β，前者是由595個胺基酸所組成 (66Kda)，存在乳房及子宮，後者是由530個胺基酸所組成 (54Kda)，存在於骨骼、腦部，由於來自不同基因，表現形式亦有所不同。雌激素是維持女性生理機能重要因子，無法選擇雌激素受體，但異黃酮可以與雌激素競爭，是一種選擇性雌激素受體調節劑，如果與 ER-α 結合，會促進乳癌細胞的增生，如果與 ER-β 結合，是會降低乳癌發生¹²。異黃酮與 ER-β 有效結合才能發揮活性或抑制乳癌作用。（三）2009年《美國醫學會期刊 (JAMA)》發表一篇《Soy Food Intake and Breast Cancer Survival》研究，是針對中國上海女性乳癌患者的大型團隊研究計畫 (The Shanghai Breast Cancer Survival Study)，收錄2002年3月至2006年4月間被診斷出乳癌的20至75歲間的女性患者，共計5,024名，持續追蹤至2009年6月，對病人的診斷記錄、治療方式、病人生活型態及治療狀況等相關資料進行搜集，持續診斷第18個月、第36個月及第60個月，邀請病人回診並進行評估，並以臨床預測及其他生活型態因子進行調整，至於大豆類食品的攝取，是用大豆蛋白及大豆異黃酮營養成分進行衡量。在四年追蹤期間的死亡率結果顯示，高比例大豆類食品攝取量組為7.4%，低比例大豆類食品攝取量組為10.3%，四年乳癌復發率則在高比例大豆類食品攝取量組為8.0%，低比例大豆類食品攝取量組為11.2%。另一個結果發現，攝取大豆類食品之乳癌患者，無論是雌激素接受體陽性 (ER+) 或陰性 (ER-)，均不會影響乳癌標靶藥物 tamoxifen 的療效¹³。

肆、食用大豆與預防乳癌建議

乳癌致癌機轉與女性荷爾蒙對乳房細胞的促進增生作用相關，荷爾蒙治療即是藉由抑制雌激素的量或阻斷雌激素受體的訊息傳遞路徑，以達到治療效果，但仍有部分病人不適用，且會出現不少副作用，過去研究認為大豆異黃酮會與 ER-α 結合，提高乳癌發生率、影響 tamoxifen 抗雌激素的作用，致使醫師、營養師並不贊成乳癌病人食用大豆類食品及大豆營養輔助食品。但近年來已有多項大型調查研究指出，每日適量食用大豆食品會提高乳癌治療或預防復發的作用，對乳癌病人來說是安全食物，可以長期食用¹⁴，基於均衡營養的飲食基礎及衛生福利部於2011年公佈的新版國民飲食指南中，對六大類食物中的蛋白質食物做了順序調整，原來是蛋豆魚肉類，現在改為「豆」魚肉蛋類，將豆製品放在最前面、魚類放第二，建議多從豆類、海鮮類、瘦肉中攝取蛋白質，有助提供乳癌病人對蛋白質的需求量。綜合過去研究及各國癌症學會指導乳癌營養手冊建議量，乳癌病人每日攝取1-3份大豆食物及大豆製品是安全的食物建議量，可與醫師、營養師諮商，以確認份量是否需要減少或增加。本文探討的結論是，大豆食物或其製品對乳癌患者是可以適度食用，縱使目前尚無更大型的臨床科學研究證實其完全的安全性，但仍值得醫師及營養師推薦患者食用。