降低低密度脂蛋白膽固醇 (Low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 已成為動脈硬化性心血管疾病 (Cardiovascular disease, CVD) 在臨床上預防和治療的基石。在過去的幾十年中，史他汀 (statin) 類藥物是用於降低 LDL-C 最有效的藥物。然而，仍然有許多患者在治療有所限制，包括了因耐受性不良或其他原因無法使用 statin，如家族性高膽固醇血症患者等。因此，臨床上需要更安全和強效的降低 LDL-C 藥物。在臨床試驗中，Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) 抑制劑是新一類的藥物，臨床上已證實可有效降低50-65%的 LDL-C 和良好的安全性及有效性。本文綜述 PCSK9的抑制機制及臨床試驗結果，供大家參考。

關鍵字：Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors、Low-density lipoprotein cholesterol、Hypercholesterolemia

壹、前言

世界衛生組織 (World Health Organization) 指出心血管疾病 (Cardiovascular disease, CVD) 是全世界人類的頭號殺手之一。在臺灣，心臟病是國人第二號殺手，根據衛生福利部統計，心臟病在民國103年奪走19400位國人的寶貴性命，平均每27分鐘就有1人死於心臟病¹。低密度脂蛋白膽固醇 (Low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 已被確定是造成心血管疾病的危險因子，是促成動脈粥狀硬化，進而引發心血管疾病的主要因素。ACC/AHA (American College of Cardiology & American Heart Association) 所發表的全新高血脂治療指引，強調依照個人風險程度，決定是否深化降血脂藥物治療。降低血漿中膽固醇含量，已成為心血管疾病在臨床上預防和治療的基石²。目前 statin 類藥物是當前用於降低 LDL-C 最有效的藥物。由於 statin 的使用，可以有效降低患者體內的 LDL-C 進而下降心血管及腦血管疾病發生的機會。但是仍然有許多患者在使用 statin 治療上有所限制，包括高血脂患者因耐受性不良或其他原因無法使用 statin、對家族性高膽固醇血症患者等²。因此，臨床上需要更安全和強效降低 LDL-C 藥物。Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9 (PCSK9) inhibitor 是利用 PCSK9抑制劑來降低 LDL-C 的新一類藥物^2,3。因為其顯著的 LDL-C 降低效果和良好的安全性而受到矚目，接下來將綜合論述 PCSK9機轉、PCSK9抑制劑的臨床治療資訊。

貳、 Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9 (PCSK9)

2003年，學者從法國兩個家族性高膽固醇血症 (familial hypercholesterolemia, FH) 受試者身上都沒有發現任何 LDL receptor (LDL-R) 或 Apolipoprotein B (Apo B) 的基因突變，此外，在 PCSK9基因上亦於動物試驗中發現功能獲得的突變 (gain of function mutation)，成為造成 FH 第三個基因的突變²，這個發現提供了新線索，發掘 PCSK9蛋白質調控膽固醇代謝的機制。

一、PCSK9的作用機轉^2,3

PCSK9是一種分泌型絲氨酸蛋白酶，屬於絲氨酸蛋白酶中枯草桿菌蛋白酶家族的一員。主要由肝臟合成，但是在腸道及腎臟也可以發現。由 signal sequence、pro-domain、catalytic domain 和 C-terminal domain 四部份組成。它產生於內質網，在高基氏體修改成 pro-domain 後被釋放到循環系統。

正常情況下，肝細胞表面的 LDL-R 與血中的 LDL-C 結合後，將其帶入肝細胞內，並在溶酶體 (lysosome) 代謝分解掉 LDL-C，LDL-C 被清除之後，LDL-R 經過回收後再回到肝細胞表面上繼續結合更多的 LDL-C，這是調控血液中膽固醇濃度的主要途徑。因此，血中膽固醇濃度高低，與肝細胞表面的 LDL-R 數量有直接關係，LDL-R 越多，血中 LDL-C 越低。

在肝細胞表面，當 PCSK9分子與 LDL-R 結合後，再不可逆的與 LDL-C 結合成 PCSK9/LDL-R/LDL-C complex，將共同內化進入肝細胞內。與 PCSK9結合的 LDL-R 將不會與 LDL-C 分離，而是一起在 lysosome 中被直接代謝分解，並避免其回收到細胞膜表面再循環使用，藉此維持 LDL-R 的數量平衡。因此肝細胞表面的 LDL-R 數量將減少，也減少廓清血液中的低密度脂蛋白膽固醇粒子的能力。在轉錄階層 (transcriptional level) 上，PCSK-9和 LDL-R 主要是經由轉錄因子 sterol regulatory element-binding protein 2 (SREBP-2) 調控。研究發現使用 statin 藥物抑制 HMG CoA reductase 後，會誘發 SREBP-2的表現，使 PCSK-9和 LDL-R 兩者的濃度同時增加⁴。當 PCSK9的活性被抑制時，防止 PCSK-9與 LDL-R 結合而形成 PCSK-9/LDL-R/LDL-C complex，因此 LDL-R 會返回到細胞表面再被利用，而不是被溶酶體降解。結果是可以恢復正常的 LDL-R 的回收，增加血液中的 LDL-C 的攝取。

二、PCSK9抑制劑^2,3

新英格蘭醫學雜誌 (NEJM) 2006年發表一篇研究結果指出：9524位受試白種人個案中有3.2%攜帶 PCSK9功能缺失的突變 (loss of function mutation)，血中 LDL-C 平均濃度降低了15%，罹患冠狀動脈心臟疾病的風險機率下降了47%。3363位非裔美國人個案中有2.6%攜帶有 PCSK9功能缺失的突變，血中 LDL-C 濃度平均降低了28%，罹患冠狀動脈心臟疾病的風險機率則是下降了88%。

推測只要抑制 PCSK9就能降低 LDL-C，成功治療高血脂。針對降低 PCSK9即能降低 LDL-C 的概念，許多研究團隊和藥廠相繼投入製作 PCSK9抑制劑，發展中的藥物綜合整理 (表一)。其中進展最快的是針對 PCSK9蛋白質的單株抗體 (monoclonal antibody, mAb)，接下來將針對此類之兩個代表藥品綜合論述臨床治療資訊。

 

表一 發展中的 Proprotein Convertase Subtilisin-Kexin Type 9 inhibitor 藥物

 

（一）Alirocumab (Praluent)^5,6

Alirocumab 是全人類基因重組的單株抗體 (fully human mAb)，在2015年7月24日被 FDA 核准上市，是第一個上市的 PCSK9抑制劑。治療適應症是用於治療原發性高膽固醇血症 (Primary hypercholesterolemia) 及異合子家族性高膽固醇血症 (heterozygous FH, HeFH)，使用劑量為每兩週皮下注射75-150 mg。ODYSSEY 臨床試驗案全球總共做了14個 phase III 的研究，收錄約23500位患者，以進一步評估 alirocumab 的療效和安全性。由這些臨床研究顯示，alirocumab 單獨使用或併用 statin，對於受試者 (包括 HeFH) 都有不錯的降低血中 LDL-C 的效果。

事後分析顯示，alirocumab 組主要不良心血管事件發生率低於安慰劑組 (1.7% vs. 3.3%； HR：0.52；95%CI：0.31- 0.90；P = 0.02)。在全部不良事件發生率方面兩組表現相似 (81% vs. 82.5%)，而在注射部位疼痛、肌痛、神經認知和眼科事件方面 alirocumab 組有較高的發生率。

（二）Evolocumab (Repatha)^5,7

Evolocumab 跟 alirocumab 一樣是 fully human mAb，在2015年8月27日被 FDA 核准上市。治療適應症是用於治療原發性高膽固醇血症、異合子家族性高膽固醇血症和同合子家族性高膽固醇血症 (Homozygous FH, HoFH)，使用劑量為每兩週皮下注射140 mg 或每四週皮下注射420 mg。PROFICIO 是一項大型全面的臨床研究項目，在22項的 phase III 研究裡共收錄了約30,000位患者，以進行 evolocumab 的療效和安全性評估。由這些臨床研究顯示，evolocumab 單獨使用或併用 statin，對於受試者 (包括 HeFH、HoFH) 都有不錯的降低血中 LDL-C 的效果。

治療一年後，evolocumab 組不良心血管事件發生率遠低於安慰劑組 (0.95% vs. 2.18%；HR：0.47；95%CI：0.28-0.78；P = 0.003)。兩組間不良事件發生率相似 (69.2% vs. 64.8%)。神經認知和注射部位疼痛方面 evolocumab 組有較高的發生率。

參、總結

Statin 類藥品是目前降低 LDL-C 防治心血管疾病的最主要和最有效策略。PCSK9 inhibitor 是其中快速發展的新藥，許多大規模的臨床人體試驗正在進行著，現有的研究結果顯示它能有效降低50-65%的 LDL-C 和良好的安全性及有效性，似乎有改善不良心血管事件預後的趨勢。雖然，現在 PCSK9 inhibitor 無法替代 statin，但是其有希望提供遺傳性高膽固醇血症、statin 治療達標率不足以及不能耐受 statin 治療的患者新的治療選擇，以減少高危人群心血管疾病的風險。