荷爾蒙療法治療用於內分泌失調引起之痤瘡，多囊性卵巢症候群，多毛症，脫髮和雄性激素過多症。荷爾蒙療法治療痤瘡之藥物包括複方口服避孕藥，抗雄性激素藥物 (anti-androgens) 如 cyproterone acetate、spironolactone、flutamide，低劑量的糖皮質激素 (low-dose glucocorticoids) 和促性腺激素釋放激素劑 (gonadotropin-releasing hormone agonists)，荷爾蒙療法中 spironolactone 與複方口服避孕藥是常用的痤瘡治療藥物，但以複方口服避孕藥為首選。然而，一篇發表於 JAMA 皮膚病學研究文章指出 spironolactone 用於治療年輕健康女性痤瘡是廉價且安全有效的優勢藥物。

關鍵字：荷爾蒙療法、痤瘡

壹、前言

2009年一篇文章指出在美國治療痤瘡的直接成本估計每年超過10億美元，有1億美元花在非處方產品。儘管成本高，報告指出有81%女性使用全身性抗生素失敗，並且15%至30%使用 isotretinoin 無效。此外傳統的局部治療對高雄性激素血症 (hyperandrogenism) 的婦女通常無效。而荷爾蒙療法對於這些月經前期臉部爆發痤瘡連同具有較低的臉部和頸部深層結節的婦女是絕佳治療¹。荷爾蒙療法首先考慮使用複方口服避孕藥，第二線替代藥選擇如 spironolactone、cyproterone acetate、lowdose oral corticosteroids、flutamide and GnRH agonists²。

其中 spironolactone 美國食品和藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 核准適應症體液滯留 (水腫)、高血壓、原發性醛類脂醇過多症，臨床上亦用於內分泌失調引起之痤瘡，多囊性卵巢症候群，多毛症，脫髮和雄性激素過多症。但 FDA 建議監測服用 spironolacton 患者的血清鉀離子濃度，尤其在充血性心臟衰竭病人族群，血液中的鉀含量過高可導致心律不整，spironolactone 用於痤瘡是否導致高血鉀，鉀離子監測頻率與檢查花費是否值得目前尚不清楚，以2015年一篇研究文章提出新觀點供參考。

貳、 各種藥物治療痤瘡有關的荷爾蒙作用機轉²

總體而言荷爾蒙治療痤瘡的目標是：一、直接降低卵巢或腎上腺和間接減少腦下垂體雄性激素產生；二、抑制標靶細胞皮脂細胞和角質形成細胞之雄性激素細胞核的受體。

一、複方口服避孕藥

經由腦下垂體產生促性腺激素 FSH 和 LH 負回饋導致抑制排卵和在卵巢產生雄性激素。此外，雌激素可減少腎上腺和週邊雄性激素生產，阻斷雄性激素受體，抑制5-α-還原酶 (5-alpha reductase) 活性，增加肝臟產生性激素結合蛋白 (sex hormone binding globulin, SHBG)，從而降低血液中游離的睾固酮 (testosterone) (表一)²。

 

表一 各種藥物治療痤瘡有關的荷爾蒙作用機轉²

 

二、Cyproterone acetate

作為一種抗雄性激素其主要作用是直接阻斷雄性激素受體，特別是那些對二氫睪固酮 (dehydrotestosterone, DHT) 敏感的。Cyproterone acetate 抑制脫氫表雄酮 (dehydroepiandrosterone, DHEA) 經3-beta hydroxysteroid dehydrogenase 轉化為雄烯二酮 (androstenedione) 由此降低腎上腺雄激素產生，由於降低血清促性腺激素也間接抑制卵巢雄激素的產生，和增加亞麻油酸 (linoleic acid) 在皮脂的濃度，抑制粉刺形成。

三、Spironolactone

是醛固酮，一種合成類固醇衍生物故可以作為一種醛固酮拮抗劑。透過阻斷雄性激素受體產生抗雄性激素作用來治療痤瘡，它與睾固酮和二氫睪固酮競爭，減少皮脂分泌的雄性激素刺激的量。增加性荷爾蒙結合球蛋白 (sex hormone binding protein, SHBG)，透過降低肝臟的17-betahydroxylase 活性從而減少雄烯二酮 (androstenedione) 轉化成睾固酮而抑制睾固酮合成，影響 LH/ FSH 比值藉由降低的 LH 對 GnRH 反應和減少5-α-還原酶活性。

四、Low-dose corticosteroids

是腎上腺雄激素過度活躍的抑制劑並用於晚發性非經典先天性腎上腺皮質增生症。為羥化酶之遺傳缺陷通常涉及21-hydroxylase 缺乏和罕見11-hydroxylase 缺乏，驅使腎上腺激素轉向生產雄性激素取代糖皮質激素，生成過多的雄性激素。

參、 治療痤瘡荷爾蒙療法藥物之使用與優、缺點

荷爾蒙療法用於女性高雄性激素血症經過標準療法失敗或不恰當之丘疹膿皰、結節和球狀的中重度痤瘡，其適用痤瘡之第二線治療用於女性患者具中度至嚴重痤瘡對第一線藥物治療有耐藥性或合併其他雄性激素過多症，此類型治療建議併用其它標準痤瘡療法尤其是局部塗抹 benzoyl peroxide, azelaic acid 和 retinoids，和局部以及系統性抗生素治療 (表二)^2,4。口服 isotretinoin 治療期間必須投予複方口服避孕藥來預防妊娠²。荷爾蒙治療痤瘡藥物優點和缺點 (表三)²，荷爾蒙治療痤瘡藥物使用劑量 (表四)。

 

 

多囊性卵巢症候群症狀包括多毛症、痤瘡和禿頭，於局部治療痤瘡失敗後建議在口服抗生素療法後，使用複方口服避孕藥搭配低雄性激素或搭配抗雄性激素為第一線治療 (證據等級IA)。併發代謝或心血管疾病的危險因子，如高血壓或高血栓栓塞風險，建議與醫生討論找到最佳的複合口服避孕藥可以改善高雄性激素血症但對心血管疾病無負面影響，但目前沒有任何常規後續篩檢指南。3個月後建議加入每天50 mg 的 spironolactone (證據等級 IB)，小型研究顯示 spironolactone 給予每天100 mg 與每天200 mg 一樣有效並副作用較少，flutamide 和 finasteride 的數據不足以推薦其使用。治療多囊性卵巢症候群依實證醫學證據等級建議 (表五)³。Metformin 雖未分類為荷爾蒙療法治療藥物但可能有助於不論是否過重患者在高胰島素血症伴高雄性激素過多症情況下使用²。

 

表五 治療多囊性卵巢症候群依實證醫學證據等級建議

 

一、複方口服避孕藥

口服避孕藥被 FDA 核准用於治療痤瘡只有 ethinyl estradiol 20/30/35 μg/norethindrone 1 mg (Estrostep), ethinyl estradiol 35 μg/norgestimate 180/215/250 μg (Ortho Tri-Cyclen), and ethinyl estradiol 20 μg/drospirenone 3 mg (Yaz) 三種⁵。

Yaz 含 drospirenone 是一個最新開發 progestin 為17α-spironolactone 衍生物，具 antiandrogenic 和 antimineralocorticoid 特性，其 antimineralocorticoid 活性可以抵消 estrogen 引起的水腫和體重增加。在23,000使用與未使用者的研究發現相似的死亡率，複方口服避孕藥潛在風險顯著取決於 estrogen 的量和 progestin 的類型，早期的口服避孕藥含高達100 μg ethinyl estradiol 這些都不再使用，目前藥丸平均含30-35 μg 任何含量少於50 μg ethinyl estradiol 被認為是低劑量，而新的超低劑量的藥丸中含有20-25 μg ethinyl estradiol。因是低劑量複方口服避孕藥故冠狀動脈疾病和靜脈血栓栓塞的風險已經減少。注意，所有 FDA 核准用於痤瘡的複方口服避孕製劑中無含量超過35 μg ethinyl estradiol⁵。

複方口服避孕藥治療痤瘡之風險因素和禁忌症如遺傳的凝血因子，長期不活動的情形和靜脈血栓栓塞，心臟疾病，高血壓，肥胖症，吸煙史或女性年齡超過35歲，糖尿病，肝病，偏頭痛和頭痛，乳房病史，子宮內膜和肝臟惡性腫瘤²。

二、Cyproterone acetate

是一黃體酮大多數的情況下與雌性激素併用 (如在複方口服避孕藥) 但有時單獨處方。衛生福利部食品藥物管理署 (Taiwan Food and Drug Administration，TFDA) 核准 cyproterone acetate 2 mg and ethinylestradiol 0.035 mg (Diane-35) 適應症痤瘡，皮脂溢出，多毛症，避孕，但 FDA 未核准 cyproterone acetate 用於治療痤瘡。EMA 之藥物安全監視風險評估委員會 (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee, PRAC) 建議 cyproterone acetate 加ethinylestradiol 之複方口服避孕藥應僅用於如局部治療和抗生素治療都失敗之雄性激素的敏感性或多毛症的育齡婦女中度至重度痤瘡替代療法。3 mg drospirenone 相當於1 mg cyproterone acetate³。

三、Spironolactone

最近有一研究發現 spironolactone 不會增加罹患乳癌的風險³。3 mg drospirenone 相當於25 mg 的 spironolactone，當 Yaz 和 spironolactone 併用時需監測鉀離子濃度重複4至6週⁵。使用禁忌包括與 eplerenone 併用，無尿，急性腎功能不全，腎功能受損，高血鉀症，Addison's disease 的病人。

四、Low-dose corticosteroids

晚發性非經典先天性腎上腺皮質增生症其診斷，可測到17-hydroxyprogesterone, DHEA 和 androstenedione 濃度水平升高和 ACTH 測試呈陽性，可監測 dehydroepiandrosterone 來查看糖皮質激素的效用²。

肆、 對年輕健康女性治療痤瘡具優勢的藥物⁶

Spironolactone 是競爭性抑制醛類脂醇 (Aldosterone) 的藥物，作用在遠側腎小管，增加鈉離子和水分排泄及導致鉀離子滯留。2013年美國心臟病學會基金會/美國心臟協會 (American College of Cardiology Foundation and American Heart Association, ACCF/AHA) 治療指南建議在心臟衰竭病人鉀離子監測頻率和 creatinine 監測建議在開始使用或增加 spironolactone 劑量一個星期後，前3個月每月監測，接着每3個月監測，血鉀大於5.5 mEq/L 或腎功能惡化，維持劑量直到血鉀 < 5 mEq/L，確定是高鉀血症或腎功能不全至少72小時後減少劑量重新治療。因為 spironolactone 干擾鉀的排泄，但一篇發表於 JAMA 皮膚病學研究文章指出年輕健康女性服用 spironolactone 治療痤瘡高血鉀症的發生率低可能會鼓勵更多的醫療人員考慮使用此種高度有效的藥物。

研究人員回顧分析所有在 Brigham and Women's Hospital 和波士頓 Massachusetts General Hospital (布萊根婦女醫院和馬薩諸塞綜合醫院) 從2000年12月1日至2014年3月31日資源庫中的醫療記錄。排除心臟衰竭，使用 reninangiotensin-aldosterone system 如angiotensin-converting enzyme inhibitors, angiotensin II receptor blockers, β-blockers, amiloride hydrochloride, or triamterene 等藥物，有腎炎、腎病綜合症、腎功能衰竭，或慢性腎病 (腎小球濾過率定義小於60 mL/min) 等病人。此研究定義血鉀測量正常範圍是3.5-5.0 mEq/L，高血鉀症被分類為輕度5.1-6.0 mEq/L，中度6.1-6.9 mEq/L 或重度 ≥ 7.0 mEq/ L。

收納1559位18至45歲女性病人經排除394位屬合作夥伴醫療保健僱員剩下1165位病人後再排除包括191位適應症不明，其他適應症，從來沒有吃藥，或停止用藥 < 2週的病人，剩下974位服用 spironolactone 醫療記錄中有676位是用於治療痤瘡，298位使用 spironolactone 治療內分泌失調引起的痤瘡。

在約14年期間進行的1802次血鉀測定中有13例 (0.72%) 顯示有輕度高血鉀症 (5.1-6.0 mEq/L)，這表示 spironolactone 在此人群不會顯著改變臨床發生高血鉀症的速率。6位患者在1至3週內接受了複查，隨後的檢測值都為正常，這表示可能原始測量已經有誤或輕度高血鉀症是短暫和迅速的自我解決。另有7位患者沒有採取測試。但無患者因高血鉀不良事件需接受額外的監測，如心電圖。所有患者無高血鉀之不良反應，研究指出摒棄頻繁的監測鉀可以減少不必要的就診，減少醫療保健開支。

Spironolactone 是一種廉價 (4.00美元) 的學名藥。由2014年臨床檢驗收費標準由中心的醫療保險和醫療補助服務 (clinical laboratory fee schedule by the Centers for Medicare & Medicaid Services) 訂定，單個血清鉀測量的成本為6.27美元。然而，經常配合鉀測量的血清電解質板需成本43.51美元。研究需花費高達78405.02美元的支出在未出現臨床顯著高血鉀之不良反應的研究人群。此外，這些估計沒有考慮到患者特定費用如因檢測使患者無法工作和所浪費的時間。研究指出 spironolactone 是安全地不需藥物監測並允許擴大使用這種廉價和有效的藥物於年輕健康女性痤瘡。

伍、結論

大部分抗雄性激素藥物 spironolactone 和 flutamide 在歐洲未獲得許可用於痤瘡。所有的抗雄性激素藥物對孕婦是有害的，服藥期間需避孕且目前 FDA 均未核准用於治療痤瘡或多毛症³。雖研究指出 spironolactone 是安全地且有效用於於年輕健康女性痤瘡，其中定期監測血鉀濃度也是一筆不必要的醫療支出⁶，但仍需考慮患者的用藥情況如藥物交互作用、使用禁忌、藥物過敏史和病史，以確保 spironolactone 使用的安全。