過去數十年間隨著化療藥物的發展，癌症患者在存活率上獲得明顯改善，但也因為化療藥物的廣泛使用，相關毒性的發生機會也隨之增加。傳統細胞毒性藥物藉由干擾 DNA 的複製而發揮抗腫瘤的效果，除了作用在癌細胞外，也會影響像是頭髮、指甲、皮膚及黏膜等快速分裂的細胞，造成相關的皮膚毒性，導致藥物劑量可能必須降低，治療必須中斷甚至停止的情況。

多數的傳統細胞毒性藥物已知會出現如掉髮、口腔黏膜炎、乾燥症、指甲改變、過敏及外滲等非專一性的皮膚反應；另外也可能出現如放射線回憶反應、毒性紅斑、色素沉著及肢端紅腫症等的專一性皮膚症狀。口腔冷卻法是目前避免口腔黏膜炎較明確的預防措施，但對於細胞毒性藥物其他的皮膚毒性，除了降低劑量或停用問題藥物外，並無明確的治療與預防方式。

化療藥物引起的皮膚毒性並不罕見，但發生的初期往往容易被忽略，醫療人員對這些化療藥物的皮膚毒性應有一定的認識與了解，必要時才能提供適當的介入以降低皮膚毒性的嚴重度。

關鍵字：化學治療、化療藥物、細胞毒性藥物、皮膚毒性

壹、前言

隨著化療藥物的發展與廣泛使用，藥物相關毒性的發生機會也隨之增加。傳統細胞毒性藥物藉由干擾 DNA 的複製而發揮抗腫瘤的效果，除了作用在癌細胞外，也會影響像是頭髮、指甲、皮膚及黏膜等快速分裂的細胞，造成相關的皮膚毒性。化療藥物的皮膚毒性可能導致藥物劑量必須降低、中斷或停止治療，對癌症的治療會造成一定的影響，醫療人員除了必須認識化療藥物的皮膚毒性外，也要對相關的預防與治療措施有一定的了解。

貳、化療藥物引起的皮膚反應

多數的傳統細胞毒性藥物除了會出現如掉髮、口腔黏膜炎、乾燥症、指甲改變、過敏及外滲等非專一性的皮膚反應外，也可能出現像是放射線回憶反應、毒性紅斑、色素沉著及肢端紅腫症等的專一性皮膚反應¹。

一、非專一性皮膚反應

（一）掉髮 (Alopecia)

毛髮的生長共分為生長期 (anagen)、衰退期 (catagen) 及休止期 (telogen) 三個階段，由於細胞毒性藥物會作用在快速分裂的細胞，因此除了癌細胞外，也會作用在生長期快速分裂的頭髮基質細胞 (matrix cells)，中斷頭髮基質細胞的複製，導致毛髮生長期不成熟，造成髮幹脆弱而容易受損及斷裂。生長期落髮 (anagen effluvium) 是化療最常見的情況，一般較為廣泛且嚴重，約在接觸藥物後的1-4週內發生，並在後續的1-3個月內最為明顯^2-4。少部分處於休止期的毛髮在化療初期受影響的比例可能有限，但當毛囊進入生長期後即會受影響。而因為分裂最快速的毛囊細胞位於頭皮上，因此頭髮是最先受影響及影響最明顯的區域^3-6。

幾乎所有傳統的細胞毒性藥物都會造成掉髮³，發生率可能介於10-78%間⁷。常會造成生長期落髮的化療藥物包括烷化劑、拓樸異構酶抑制劑 (topoisomerase inhibitor) 及紫杉醇類藥物^2,4,6，至於 fluorouracil (5-FU) 及 methotrexate (MTX) 這類抗代謝劑則較常出現休止期落髮 (telogen effluvium) 的情形²；這類的掉髮幾乎都屬可逆性，不過烷化劑及紫杉醇類仍有極少比例可能產生永久性的掉髮^1,7。此外，掉髮發生的風險也與藥物的劑量、途徑及頻率有關，例如高劑量、間歇性、靜脈途徑以及複數藥物的化療組合，會較低劑量、單一藥物的治療更容易引起掉髮。多數掉髮並不會有任何不適的症狀，但仍有少數患者會出現有疼痛 (15.6%) 及搔癢 (12%) 或兩者並存 (11%) 的情況⁶。

（二）黏膜炎 (Mucositis)

約有5-20%接受化學治療的固態腫瘤患者會發生口腔黏膜炎，而骨髓移植前接受骨髓摧毀療法 (myeloablative regimens) 的患者，發生率更是高達60-100%。若患者同時接受放療也會大大增加口腔黏膜炎的發生率^8,9。一般在化療開始後的4-5天可以觀察到口腔出現紅斑區塊，7-10天後開始會出現潰瘍的情形⁹。此外，黏膜損傷亦可能單獨發生在腸胃道的任何地方，並以腹瀉的型態表現，除了會使患者的營養狀況降低外，亦可能影響後續的化學治療⁷。

黏膜炎的發生與劑量有關，特別常見於專一作用在S期的藥物，包括有5-FU、cytarabine、MTX、paclitaxel、cyclophosphamide 或 idarubicin 等^1,7；其中又以抗代謝劑及烷化劑有較高的發生率及嚴重度⁸。5-FU 發生黏膜炎的情況非常常見，而靜脈推注的發生率又較靜脈輸注的發生率來的高。另外黏膜炎也是 MTX 及 anthracyclines 類藥物與劑量有關的典型反應，通常會在給藥3-7天後發生。而若使用 gemcitabine 同時合併放療，也會使黏膜炎的情況更為嚴重⁷。

（三）指甲改變 (Nail change)

化療藥物會造成指甲各種的改變，包括指甲色素沉著 (hyperpigmentation)、甲床剝離 (onycholysis)、橫向紋狀白甲 (transverse leukonychia) 與指甲下膿瘍 (subungual suppuration) 等情形，發生率約介於23-70%間，依藥物不同而有所差異^3,7,10。指甲色素沉著是 doxorubicin、5-FU 及 cyclophosphamide 最常見的情況，約在治療後的3-8週發生³。橫向紋狀白甲 (又稱Beau-Reil lines) 是在指甲上出現的橫向脊狀白色橫紋，可能是化療藥物造成暫時性的甲床生長中斷所造成，而且似乎與化療的周期有關，一般會出現間隔約2-3 mm 的單條或多條橫紋；這些橫紋會往外側移動，並於化療終止且指甲開始生長後逐漸消失⁵。可能造成橫向紋狀白甲的藥物有 docetaxel、bleomycin、cisplatin、mitoxantrone、doxorubicin，以及 vincristine、cyclophosphamide、melphalan 與 vincristine^1,5。其中又以抗有絲分裂藥物的發生率較高¹⁰。

甲床剝離最常發生於腳部的大拇指，在沒有黴菌感染下，也有可能造成整片的指甲脫落，發生的原因並不清楚，不過通常在化療終止後會恢復⁵。Anthracyclines 類的 mitoxantrone、doxorubicin 及 paclitaxel、capecitabine、etoposide 等都可能造成甲床剝離，並伴隨有指甲下膿瘍的生成^7,10。

（四）過敏反應 (Hypersensitivity)

雖然任何藥物都可能會引起過敏反應，少數化療藥物仍有較高的過敏反應發生率。過敏反應多數是第一型與 IgE 有關的立即性反應，可能出現有暫時性蕁麻疹、搔癢性斑性丘狀發疹 (pruritic maculopapular rash) 或其他的症狀。造成過敏的原因有可能是化療藥物本身或藥物溶劑所導致⁵。至於第四型延遲性的過敏反應是由既存的免疫T細胞所造成，通常會呈現搔癢、紅斑性丘疹 (erythematous papules) 或斑塊、麻疹樣疹 (morbilliform eruption)⁷。常發生過敏反應的藥物有 taxanes、platinum、edipophyllotoxins 及 procarbazine 等¹。

另外過敏反應也有可能出現如多形性紅斑 (erythema multiforme)、史蒂芬強森症候群及毒性表皮溶解症的皮膚表現¹。多形性紅斑會在接觸化療藥物後的數週內出現，而且好發於輸注的區域；這類反應常見於 nitrogen mustards、5-FU 與 mitomycin 及 sorafenib 的組合⁵。

即便使用了化療前給藥，仍有2-5% paclitaxel 的患者會出現過敏反應。而 etoposide 的過敏反應可能在第1個劑量或數次劑量後才發生。所有的鉑類藥物都曾有發生過敏反應的案例。約有3%使用 doxorubicin 的患者會產生稱為 adriamycin flare 的蕁麻疹樣自發性反應 (idiopathic reactions)，一般會在第1個劑量時發生，較少出現在後續的劑量中，而且可能無法以抗組織胺或類固醇進行預防⁷。

二、專一性皮膚反應

（一）肢端紅腫症 (Acral erythema)

肢端紅腫症又稱手足症候群 (hand foot syndrome, HFS) 或palmar plantar erythrodysesthesia (PPE)，會在手掌及腳掌出現感覺異常、疼痛、腫脹及界限清楚的紅斑性斑塊，後續可能出現有水泡及脫屑的情形；另外刺痛及麻木也是特徵之一。雖然這些症狀在2-4週後會消失，但有可能在下次化療週期時復發且更為嚴重^3,5,7。

HFS 的發生率約為6-64%，發生原因仍並不清楚，已知與藥物的輸注時間及劑量有關¹¹。常見的藥物有 cyclophosphamide、melphalan、doxorubicin、idarubicin、capecitabine、cytarabine、5-FU、docetaxel、vincristine⁵，其中又以微脂體 doxorubicin 及 capecitabine 的發生率最高¹¹。另外當5-FU 以靜脈推注給藥時，HFS 的發生率很低 (< 5%)，但隨著輸注時間增加，發生率也會跟著提高 (38%)，因此像 capecitabine 這個口服的5-FU 前驅物，發生 HFS 的機率也相對較高 (56%)^11,12。另外 hydroxyurea 發生 HFS 的比例則可能高達100%。至於 MTX 的發生率雖然較低，但可能進一步產生水泡。其他較少造成 HFS 的藥物有 paclitaxel、etoposide及 cisplatin⁷。

（二） 嗜中性球汗腺炎 (Neutrophilic eccrine hidradenitis, NEH)

嗜中性球汗腺炎一般會於化療開始後的2-3週內會出現，確切的發生率並不清楚，會在軀幹、四肢、頭部及頸部出現有無疼痛的黃斑、丘疹、膿包狀紅疹，同時伴隨有發燒的情況。這些紅疹通常會在脫屑後消退，一般並不會造成後續的色素沉著或疤痕^5,6。較常發生 NEH 的化療藥物有 cytarabine、anthracyclines、cyclophosphamide、MTX 及5-FU¹³，其中又以 cytarabine 及 anthracyclines 的發生率特別高¹⁴。造成 NEH 的原因目前仍不清楚，推測可能是與化療藥物由汗腺分泌所造成的直接毒性有關；然而，雖然汗腺的分布範圍廣泛，但 NEH 似乎只會影響少數的區域，目前仍不知原因為何⁵。

（三） 化學治療與放射線回憶反應 (Chemotherapy and radiation recall reactions)

皮膚的回憶反應是在接觸化療及放療後，於先前放療部位產生非連續性、界限清楚的發炎性反應，包括可能再次出現明顯或輕微的曬斑，或是以紅斑性區塊、表皮性壞死或脫皮等不同態樣呈現，發生率約在2-12%間^1,6,7。對於曾接受廣泛性放療 (diffuse radiation) 的患者，這些皮膚反應也可能產生擴散 (diffuse) 的現象。另外化療藥物也可能在先前曾經發生外滲或輸注的部位產生回憶反應⁵。

這類回憶反應可能發生在治療後的任何時間，在接觸藥物或放療後的數天至數週內都可能發生，通常會在靜脈投與第1個劑量時出現，較少出現於口服的給藥途徑上^1,15；發生的機轉目前並不清楚，可能是細胞毒性藥物在先前接受放療的區域內，造成記憶性的發炎反應；也可能是放療在殘存細胞引起潛在性的基因缺損，使皮膚再次接觸藥物時更容易發生這些反應^5,7。常見的藥物有 cyclophosphamide、melphalan、doxorubicin、cytarabine、5-FU、gemcitabine、hydroxyurea、MTX、docetaxel、paclitaxel、vinblastine、bleomycin、dactinomycin、etoposide及mitomycin、tamoxifen^5,15。

（四）色素沉著 (Hyperpigmentation)

細胞毒性藥物可能產生局部或全身性的皮膚色素沉著，其中烷化劑通常與黏膜皮膚的色素沈著有關¹。色素沉著確切的發生率並不清楚，可能介於5-70%間^5,6。Busulfan 已知會造成皮膚產生類愛迪生症的色素沉著，而 cyclophosphamide 及 ifosfamide 則會造成指甲、手掌及腳底的局部色素沉著。蛇紋狀色素沉著 (serpentine supravenous hyperpigmentation) 通常發生在使用5-FU 後，至於烷化劑、抗腫瘤抗生素及抗有絲分裂藥物也曾有發生蛇紋狀色素沉著的案例。發生色素改變的時間並不一定，通常一個月內可自行恢復而不需任何治療。Platinum 類及 thiotepa 有極少的比例會在傷口或癒合的區域產生局部的色素沉著¹。另外在化放療同時進行的型態下，皮膚的色素沉著也會很快產生⁵。

參、皮膚反應的預防及治療

頭皮冷卻法可以使局部的血管收縮而降低該區域的血流，減少化療藥物傳遞至毛囊的量，是避免掉髮相關治療中最常見的方式，然而，目前仍缺乏隨機對照研究來證明其有效性，同時其效果差異性較大，似乎與藥物的類別及劑量有關。局部的 minoxidil 在預防化療引起的掉髮上並沒有太大幫助，但對於化療結束後頭髮的加速生長似乎有助益^1,5,7。

口腔冷卻法可以使局部的血管收縮，降低藥物接觸口腔黏膜的量，對於半衰期短的化療藥物效果較好，是目前避免口腔黏膜炎常見的防範措施。另外 palifermin 是一種重組的人類角質細胞成長因子 (keratinocyte growth factor, KGF)，可以降低嚴重口腔黏膜炎的發生率及嚴重度。不過由於 palifermin 會刺激上皮腫瘤細胞，因此至目前為止，只建議使用於準備進行自體造血幹細胞移植而接受高劑量化療及全身性放療的患者，並不建議使用於固態腫瘤的患者上^1,7。

至於指甲改變目前並沒有明確的治療方式，一般包括劑量降低或延後治療，以及給予適當的廣效抗菌劑。由於在這些情況下指甲可能非常疼痛，因此也要考量疼痛的治療。指甲在治療中止後通常都會恢復正常生長⁷。

HFS 目前仍無有效的預防方法，停用問題藥物1-2週內通常可以讓患部恢復，但有可能出現持續性的感覺異常及皮膚改變，同時重複接觸藥物時也可能再次復發。至於口服類固醇或 pyridoxine 的效益則仍不明確。當問題藥物有持續輸注的必要性時，降低劑量或許可以減輕症狀。至於 NEH 治療上同樣是停用問題藥物，症狀通常會在2-3週內自行恢復。類固醇或許在治療上有一定的角色，但對於免疫不全的患者，必須考量感染的風險^5,7。

皮膚的回憶反應目前亦沒有明確的治療方式，除了停用問題藥物外^1,7，亦應該告知患者可能出現的光敏感性，並可採用適當防曬措施以避免過度的接觸陽光。這些毒性的發生風險會在化療停止後消失。中斷化療並對患部進行局部的照護，可以幫助恢復並避免表面的感染⁷。臨床上曾有使用局部類固醇治療成功的案例¹²。

肆、結論

傳統化療藥物的皮膚毒性並不罕見，但初期卻容易被忽略。除了前述的情況外，其他如麻疹樣藥物疹 (morbilliform drug eruptions)、汗腺鱗狀汗管化生病變 (eccrine squamous syringometaplasia)、乾燥症 (xerosis)、光毒性皮膚炎 (phototoxic dermatitis)、發炎性光化性角化症 (inflammation of actinic keratoses) 等也是其他可能出現的皮膚毒性，嚴重時甚至也可能出現如毒性表皮溶解症的致命性反應。化療藥物皮膚毒性的治療主要仍以支持性療法為主，並將問題藥物移除以減輕毒性。對這些化療藥物的皮膚毒性有進一步的認識，才能在早期進行正確的預防及處理。