人類免疫缺陷病毒 (human Immunodeficiency Virus, 簡稱 HIV) 侵犯宿主細胞後進行病毒的複製並破壞宿主的免疫系統進而產生後天免疫缺乏症候群 (acquired immune deficiency syndrome, 簡稱 AIDS)。本篇旨在介紹 HIV 病毒及抗 HIV 病毒藥物的分類及特性同時簡介“高效抗反轉錄病毒治療方法”俗稱雞尾酒療法的基本概念。

關鍵字： HIV、AIDS、雞尾酒療法、後天免疫缺乏症候群、HAART、acquired immune deficiency syndrome

壹、前言

人類免疫缺陷病毒是慢病毒屬 (lentivirus) 中的一員，這表示受其感染後會有較長的潛伏期及病徵表現。它透過人類的血液及體液傳播感染體內的輔助性T細胞，尤其是表面抗原分化簇4受体 (cluster of differentiation 4 receptors，CD4)+ T 細胞、巨嗜細胞及樹突狀細胞，最後導致 CD4+ T 細胞的總數下降造成宿主免疫力降低進而產生伺機性的感染。

貳、HIV 病毒簡介¹

一、HIV 病毒的基本結構

HIV 病毒的中央存有兩條正向的單股 RNA，外圍被病毒蛋白質所形成的圓錐形外套膜包圍，在外又有圓形基質層圍繞以確保病毒顆粒的完整性，最外圍有兩層磷脂質上有約70個叫做 Env 似傘狀的結構，其主要由3個 gp 120及 gp 41糖蛋白 (glycoprotein，gp) 分子構成，gp 120甚至被考慮作為 HIV-1病毒疫苗的作用標的 (圖一)。

 

二、病毒的趨向 (tropism)

HIV 病毒要進入 CD4+ T 細胞除須用到其本身的 gp 120糖蛋白外，還需要巨嗜細胞或 CD4+ T 細胞上的趨化因子輔助受體 (chemokinecoreceptors) CCR5或 CXCR4受體，利用β趨化因子 (CCR5) 的 HIV-1病毒株又稱為 R5病毒，主要感染巨嗜細胞 (macrophage) 所以又稱為M趨性 (M-tropic) 病毒株，而利用α趨化因子 (CXCR4) 的 HIV 病毒株又稱為 X4病毒，主要是感染 CD4+ T 細胞，所以又稱為T趨性 (T-tropic) 病毒株，而某些過渡時期的病毒對這兩種趨化因子都可使用，則稱為 X4R5病毒又稱為雙趨性 (dual-tropic) 病毒株，少部分的人體內出現 CCR5-Δ32的變異受體可使 R5病毒不易進入細胞進而減少感染的機會。

三、病毒的複製過程

（一）病毒進入細胞：HIV-1病毒上的糖蛋白 gp 120和 CD4受體產生作用進而形成一個共構體之後共構體型態改變使其可和 CCR5受體進行第二次交互作用，而遠端的 gp 41因此被拉進插入細胞膜中，接著 gp 41折疊成兩半形成盤繞線圈，藉此將病毒和細胞膜融合使病毒得以進入細胞 (圖二)。（二）反轉錄作用產出病毒的 DNA：HIV-1病毒的反轉錄酶 (reverse transcriptase) 同時具有核糖核酸酶 (ribonuclease) 的活性可以降解病毒的 RNA 進而形成一股反譯的互補 DNA (cDNA)，它也具有 DNA-dependent DNA polymerase 的活性，可以根據 cDNA 合成一股正譯的 DNA，最後這兩股正反譯的 DNA 形成了病毒的雙股 DNA 並進入細胞核中。（三）在細胞核中病毒利用其嵌合酶 (integrase) 將病毒的 DNA 嵌合到被感染細胞的 DNA 中，嵌合後病毒有可能進入潛伏期而呈現長期感染的狀態，而想要複製病毒還需要一些細胞內特定的轉錄因子存在才行，其中最重要的則是核因子活化B細胞κ輕鏈增強因子 (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB)，這個因子通常在T細胞被活化後才會大量出現而這也意味著被活化之對抗感染的T細胞將因此助長了病毒的複製進而提高被病毒殺死的機會。（四）複製病毒、出芽及成熟：當病毒複製的時候，嵌合到宿主細胞的病毒 DNA 開始轉錄成 mRNA，一部份 mRNA 會被切成小片段之後由細胞核運送到細胞質中並在這裡轉譯出兩種調節蛋白 (regulatory proteins) Tat 和 Rev，Tat 可以促進病毒的生成而 Rev 會回到細胞核中並和另外一部份沒被切成小片段的全長度 mRNA (又可稱為 full-length mRNA) 結合使之得以完整的型態離開細胞核，此時全長度 mRNA 也會轉譯出結構蛋白 (structural proteins) Gag 和 Env 而它也是病毒的基因組，它會和 Gag 結合形成一個新的病毒顆粒之後進行出芽 (budding) 的動作，出芽後的病毒 (budded virion) 尚屬不成熟的階段，Gag 多蛋白 (Gag-polyproteins) 需要藉由病毒的蛋白酶 (protease) 裂解成基質層 (matrix) 外套膜 (capsid) 和核外套膜 (nucleocapsid) 等蛋白才算成熟階段，整個複製過程 (圖三)。

 

 

四、病毒的遺傳變異

HIV-1病毒在利用其本身 RNA 反轉錄重組 (recombination) 形成 DNA 的過程中有著複製選擇 (copy-choice) 的特性，因病毒有兩條 RNA 所以在每次的複製周期約會有2至20次反轉錄酶會跳到另一條 RNA 去獲取遺傳訊息，也因此造就了不同於親代的基因組產生高度變異性進而出現高抗藥性。

參、 抗 HIV-1病毒藥物使用時機及注意事項⁴

初期治療一個月後需抽血檢驗追蹤患者體內病毒量來判別治療有效或已產生抗藥性，之後則每三個月抽血檢查一次。藥物使用時機為：一、CD4淋巴球數 ≤ 500 cells/μL；二、CD4淋巴球數 > 500 cells/μL 患者有意願接受治療；三、懷孕婦女；四、合併有慢性肝炎感染；五、愛滋病毒感染相關腎病症候群。用藥選擇上需同時合併三種抗愛滋病毒藥物且通常以兩種核苷酸反轉錄酶抑制劑 (nucleoside reverse-transcriptase inhibitors；NRTI) 為骨幹，再從非核苷酸反轉錄酶抑制劑 (non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitors；NNRTI)、蛋白酶抑制劑 (protease inhibitors；PI) 或其它抗病毒機轉的藥物擇一使用。目前藥物治療並無法根除體內的病毒且常會有不良的副作用，例如高血脂、高血糖、免疫復原症候群等。

肆、藥物簡介^4,5

依藥物作用機轉可將藥物分成五類。

一、NRTI 類

競爭結合到 DNA 中藉由 DNA 鏈終止作用來抑制 HIV 病毒複製，常見副作用有乳酸中毒，女性較常發生脂肪分布改變 (中央型肥胖、背頸部脂肪變大、周邊和臉部消瘦)，另外若反轉錄酶在 M184V 位點發生突變的話則其對 lamivudine 會產生抗藥性但卻會增加其對 zidovudine 或 abacavir 的敏感度，因此仍可使用 lamivudine，藥品資料整理 (表一)。

 

表一 NRTI 類藥品資料⁶

 

二、NNRTI 類

作用機轉為反轉錄酶抑制劑，單一基因突變即可產生高抗藥性是其缺點故建議在使用後第四週左右抽血追蹤病毒量是否達預期下降目標。副作用為容易產生皮疹、肝炎，又因為是 CYP450酶的誘導劑，故和其他藥物間易產生交互作用。Rilpivirine 在高 PH 值的環境下會降低藥物濃度因此不可和制酸劑併用也不建議同時併用兩種 NNRTI。

三、PI 類

作用機轉為阻止 gag-polyproteins 聚合蛋白的斷裂導至產生未成熟不具感染性的蛋白微粒，發生基因突變產生抗藥的屏障較高較不易發生抗藥性，常見副作用為腸胃道不適以及脂肪位移、血脂肪異常、胰島素抗性及相較於服用 NNRTI 類有較高罹患心臟血管疾病的機會。PI 類是 CYP3A4的抑制劑及受質因此易和其他藥物產生交互作用，孕婦服用可能增加早產或使胎兒生長遲緩的副作用。

四、其他類

融合酶抑制劑 raltegravir 出現過敏及副作用機率低且較無藥物間交互作用但出現抗藥性的門檻較低。

五、複方

（一）Kivexa

Abacavir 600 mg + lamivudine 300 mg，40 kg 以上成人每天一錠，CrCl小於50 mL/min 及肝功能不全的患者應需調整 lamivudine 及 abacavir 劑量故應分開投予。

（二）Truvada

Tenofovir 300 mg + emtricitabine 200 mg，成人 CrCl大於50 mL/min 者一日一錠，30-49 mL/min 者每48小時一錠，小於30 mL/min 者不建議使用。

（三）Combivir

Zidovudin300 mg + lamivudine150 mg，30 kg 以上成人每天兩次每次一錠，CrCl小於50 mL/min 及肝功能不全的患者應調整 lamivudine 的劑量。

（四）Atripal

Ttenofovir 300 mg + emtricitabine 200 mg + efavirenz 600 mg，成人每天一錠睡前空腹服用，CrCl小於50 mL/min 不建議使用。

 

表二 NNRTI 類藥品資料⁶

 

 

伍、結論

抗 HIV-1病毒的藥品種類繁多在用藥選擇上除了考慮抗藥性及藥品副作用外患者是否有規律服藥及是否和食物或制酸劑併服也是需特別注意的，通常用藥穩定後每三個月抽血檢查患者體內的病毒量，在服藥24週以後血漿中病毒量應該都低於50 copies/mL，若無法達到則表示可能已產生抗藥性或是患者無按規定服藥⁴，HIV-1病毒雖無法自體內根除，但若能規律服藥不使自身免疫力瓦解則可減少伺機性感染。