Cefepime 是一種第四代頭孢菌素類抗生素，通常被用來做為肺炎或敗血症之第一線經驗性治療藥物。有文獻指出約3%的病人曾因為使用 cefepime 而發生神經毒性^1,2，其臨床表現包含意識混亂、完全性失語症、震顫、肌陣攣、抽搐或非抽搐性癲癇重積狀態。它所引起的神經毒性與病人腎功能不良使用藥品劑量過高以及高齡有關，經由停藥、血液透析和/或抗癲癇藥物治療症狀都可以獲得改善。本院感染科加護病房，於104年7-9月份共有四位病人年齡都大於65歲，有慢性腎臟病病史未洗腎，皆因為使用 cefepime 治療後而引起全身性癲癇發作，本文就案例分析進一步了解疾病之致病機轉、治療處置方式，以提供臨床醫療人員在使用藥物時之警惕。

關鍵字：cefepime、Neurotoxicity、神經毒性

壹、前言

與造成神經毒性有關的抗生素包含 cephalosporins、penicillins、carbapenems 和 quinolones³。Cefepime 屬於第四代廣效性頭孢菌素類抗生素，被普遍用來治療具有多重抗藥性與嚴重感染症之住院病人。約有80-90%的藥物會經由腎絲球過濾並以原形 (unchanged) 排除，依病人腎功能不全之程度，藥物的排除半衰期亦隨之延長，與肌酸酐廓清率呈線性關係^1,2,4-6。它能夠有效地穿透人體組織，包括腦脊髓液。在腎臟病病人，由於 cefepime 的血清蛋白結合率很低約16.4%，體內累積的有機酸競爭性地抑制 cefepime 從腦脊髓液到血液之主動運輸作用，腦部血腦屏障通透性的增加導致腦脊髓液中 cefepime 的濃度也跟著增加，有些研究利用病人的腦脊髓液來確認 cefepime 的中毒濃度是相當具有臨床應用價值^1,5，cefepime 在給藥後的腦脊髓液濃度/血液濃度比例 (CSF/blood ratio) 一般在10%左右，對於腎功能不良有惡化情形之病人，腦脊髓液濃度/血液濃度比例則可能高達35-45%^1,5,6，藥物的給藥劑量更需要被調整。過去有文獻指出使用抗生素引起之神經毒性發生率在接受血液透析患者約5.66%，而在接受腹膜透析患者約7.87%，有關於神經毒性發生率在這兩種透析方式之間並沒有顯著差異 (P > 0.05)³。另外與 cefepime 引起神經毒性有關之其他危險因子，包含病人過去有神經性疾病、敗血症、年長病人以及同時併用多種抗生素。老年病人因為腎功能下降、營養缺乏以及血清蛋白降低，導致未結合態藥物濃度增加；敗血症病人由於大腦血腦屏障通透性增加，提高造成神經毒性風險，特別針對有中樞神經感染症之病人；過去有神經性疾病伴隨結構或功能性異常病人，cefepime 所引起的改變增加了大腦的脆弱性^2,4。目前，有多篇案例報告曾提到腎功能嚴重不良病人因使用 cefepime 而造成神經毒性發生^1-7。因此本文將討論從104年7-9月份共有四位病人住在本院感染科加護病房，年齡皆大於65歲、有慢性腎臟病未洗腎，皆因為使用 cefepime 治療後引起全身性癲癇發作之案例報告。

貳、案例報告

有四位病人於104年7-9月份在本院感染科加護病房住院，皆因為使用 cefepime 而引起全身性癲癇發作。他們的共同特徵是年齡皆大於65歲，有慢性腎臟病病史，發病時的血清白蛋白皆普遍偏低，有老年性腦萎縮或陳舊性腦梗塞病史，且都是在使用 cefepime 後一週內發生全身性癲癇發作，停藥後七天內症狀都可以完全地恢復。依神經毒性發生的先後順序：案例一在使用藥物後沒多久就發生全身性癲癇發作；案例二是先發生嗜睡症狀，然後才出現全身性癲癇發作；案例三、四則是先發生嗜睡症狀，其次出現失語情形，最後才發生全身性癲癇發作。另外，在案例一、二、三的藥物治療劑量皆超過腎功能不良之建議劑量；案例四雖然藥物的治療劑量在合理範圍內，病人也發生了癲癇症狀，期間經由藥物劑量的調整症狀仍然持續著，最後在停用藥物後症狀才完全改善 (表一、二)。案例二追蹤腦波圖呈現異常情形。案例一、二則有同時併用其他抗生素分別是 aminoglycoside 與 quinolone 類 (表二)。

 

 

參、討論

一、Cefepime 引起神經毒性之分析

使用頭孢菌素類抗生素所產生的促驚厥作用 (proconvulsant action) 可能與壓抑抑制性神經傳遞物質有關^1-8。Sugimoto et al. 學者指出¹，β-內醯胺類抗生素 (β-lactam antibiotics) 誘發癲癇發作，主要經由濃度依賴性地抑制 GABAA介質的神經傳遞 (GABAA-mediated neurotransmission)，導致癲癇發作的閾值降低，此假說則說明 benzodiazepines 可被有效地用來治療頭孢菌素類抗生素所引起的癲癇發作^1-8。其他致病機轉包含內毒素與細胞激素釋放、大腦蛋白質修飾作用、腫瘤壞死因子-α或增強谷氨酸的活性 (glutaminergic activity) 有關^1,4。以上這些情況的發生，都與增加 cefepime 未結合態藥物血中濃度以及抗生素是否能夠穿透腦部血腦屏障有關。本文所描述的案例在過去都有老年性腦萎縮或陳舊性腦梗塞病史；而且此次住院的原因都是因為發生嚴重感染症，可能會增加大腦血腦屏障通透性；病人年齡皆大於65歲，血清白蛋白都偏低以至於未結合態 cefepime 濃度上升，增加了發生神經毒性的風險。對於瘦弱的老年病人準確地估計腎臟功能是非常重要的事情，因為在臨床上常利用肌酸酐為基準計算病人腎臟功能，然而當病人發生急性腎損傷和腎功能低下的情況，病人的腎功能則很容易會被高估^5,6。因此，謹慎是必要的，且 CG 公式 (Cockcroft-Gault equation) 仍然是藥物劑量調整的標準。對於住院中的老年病人則需要更頻繁地監測腎功能以隨時調整藥物的給藥劑量。案例一、二、三使用 cefepime 的治療劑量都已超過文獻建議劑量，則提高造成神經毒性發生的機會。

二、臨床症狀與處置

使用 cefepime 後所引起的神經毒性，根據多篇文獻描述病人剛開始症狀有嗜睡、意識狀態改變、構音障礙 (dysarthric speech)、聽不懂別人的指示 (an inability to follow verbal)、完全性失語症 (global aphasia)，進一步可能會出現躁動、手足舞蹈徐動症 (choreoathetosis)、顏面肌纖維顫動 (orofacial myokymia)、肢體出現肌陣攣 (myoclonus)，某些病人可能會出現非抽搐性癲癇重積狀態 (nonconvulsive status epilepticus)，特徵包含意識狀態改變，沒有痙攣症狀，但是會出現持續性癲癇樣腦波活動 (continuous epileptiform EEG activity)^1-7。在確定可疑的藥物後應及時停用。必要時可以血液透析的治療方式，經由3個小時的透析過程約可移除70%的給藥劑量，另外也可以選擇給予抗癲癇藥物或苯二氮平類藥物治療，在治療期間也應該避免再使用類似藥品^1-7。最近有文獻提到 cefepime 的波谷濃度 > 22 mg/L (例如每日給藥兩次，在最後一次給藥後10小時)，則有50%的風險會引起神經毒性發生；但也有部分學者認為 cefepime 的中毒濃度開始於10-20 mg/L^1,8。從病人開始使用藥物治療的1-16天皆可能發生神經毒性之不良反應，在停藥後2-7天症狀通常會獲得緩解^1,2,4,5。本文案例剛開始都有出現嗜睡症狀，最後才發生全身性癲癇，另外在案例三、四曾出現失語情形，皆符合文獻描述的症狀，且都是在使用 cefepime 後一週內發生全身性癲癇發作，停藥後七天內症狀都有完全地改善。

三、預後

使用 cefepime 後所引起的神經毒性通常具有可逆性，嚴重的反應包含抽搐和昏迷，經由監測血中 cefepime 的藥物濃度以及腦波圖 (electroencephalography, EEG) 檢查可以進一步確認藥物的不良反應。神經功能惡化可歸因於感染性病變或合併症以及藥物不良反應被低估，對於醫療人員的低警覺性也和後續神經毒性之延誤診斷有關，能夠早期診斷與停用 cefepime 對於疾病的恢復是有幫助的。有文獻指出神經毒性和死亡率之間存在直接的因果關係，在這些研究中的整體死亡率約1%，當腎功能不良接受血液透析治療病人死亡率會增加至25%，有敗血症且腎功能不良病人死亡率則可能增加至50%²。

肆、結論

大多數的患者根據疾病病史、臨床症狀與徵候、執行腦波與其他相關輔助檢查可以被及早診斷，在停用可疑抗生素和積極治療後，症狀都可獲得明顯改善。預防措施應該避免使用具有潛在神經毒性藥物在老年病人，特別是過去曾罹患血管或代謝性腦疾病。臨床醫師對於 cefepime 所引起的不良反應必須提高警覺，尤其是針對體弱和/或慢性腎病人者，必要時可以尋求腎臟專科醫師或藥學專家的協助。