近年來慢性C型肝炎之治療有突破性的發展，從單一傳統干擾素 (interferon) 到長效型干擾素 (peginterferon alfa，PegIFN) 併用雷巴威林 (ribavirin，RBV)，又進展為直接作用抗病毒藥品 (direct-acting antiviral agents, DAAs)，進而讓評估慢性C型肝炎治療成效指標之持續病毒學反應 (sustained virologic response, SVR) 的比率達到90%以上¹。全球感染非第一型慢性C型肝炎病人的比率占所有患者50%以上，但大部分合併 DAAs 的治療僅被核准使用於第一型慢性C型肝炎 (Hepatitis C virus genotype 1，HCV-1)²，所以發展一個可治療泛基因 (pan-genotype) 慢性C型肝炎的 DAAs 是必要的。本文針對合併使用固定劑量 (fixed dose) 的 sofosbuvir (SOF) 與 velpatasvir (VEL) 治療泛基因慢性C型肝炎 (pan-genotype chronic hepatitis C) 病人，做成效探討。

關鍵字：慢性C型肝炎、direct-acting antiviral agents、DAAs、sofosbuvir、velpatasvir

壹、前言

慢性C型肝炎是全球公共衛生的重要議題，若無妥善治療，可能會漸進的轉變成肝硬化甚至肝細胞癌。依據2015年世界衛生組織的統計，全球約有1億3千萬到1億5千萬人感染慢性C型肝炎，每年約有50萬人死於C型肝炎相關之疾病。

C型肝炎病毒依照其基因序列主要可分為六種基因型 (genotype) 及至少六十種亞型 (subtype)，全球感染C型肝炎病毒的盛行率約為1.6%，最常見的感染基因型依序為HCV-1 (46%)、HCV-3 (22%)、HCV-2 (13%)、HCV-4 (13%)、HCV-6 (2%)、HCV-5 (1%)，其餘3%為混合型及其他基因型。依照流行區域別，HCV-1廣泛分布世界各地，HCV-2主要分布於東亞、南美、東西非，HCV-3主要分布於南亞、東南亞、歐洲及大洋洲，HCV-4主要分布於北非、中非及中東，HCV-5主要分布於南非及莫三鼻克，HCV-6主要分布於東南亞。台灣15歲以上民眾感染C型肝炎病毒的盛行率約為4.4%，其中血清中偵測到C型肝炎病毒 RNA 的盛行率約為3.3%，主要感染的基因型為 HCV-1b (45.5%)、HCV-2 (39.5%)，值得注意的是感染混合型及其他基因型的比率達10%³，比起歐、美、亞、澳等世界主要國家偏高。

目前各種基因慢性C型肝炎的治療仍以標準療法 (standard of care，SOC) 為主，即是以 PegIFN 併用 RBV 治療24-48週，但療效卻隨著所感染病毒基因型的不同而有差異。感染 HCV-1的歐美國家病人而言，僅有29-52%病人可達到 SVR，相對於感染 HCV-2與 HCV-3患者，有高達79%-84%可達成此狀態⁴。隨著對C型肝炎病毒的基因體、蛋白及感染流程研究越來越清晰，已經有針對病毒複製機轉的抑制劑被研發出來，甚至互相搭配以達到更好的療效，如針對第一型C型肝炎病毒 NS3/4A 抑制劑 telaprevir 或 boceprevir，與 PegIFN 以及 RBV 合併的三合一組合，將 SVR 提升到68-75%；而 NS5A 抑制劑 velpatasvir 合併 NS5B 抑制劑 sofosbuvir，對於主要基因型都有超過90%的 SVR^5,6。

貳、C型肝炎病毒生活史

C型肝炎病毒屬於黃熱病毒科 (Flaviviradae)，肝炎病毒屬 (Hepacivirus)，直徑約為55-80奈米，病毒最外層具有套膜 (envelope)，由脂雙層及兩種醣蛋白 envelope 1 (E1)、envelope 2 (E2) 組成，包圍著內層的病毒核鞘 (nucleocapsid)；它包含病毒核心蛋白 (core protein) 和一段正義單股 (positive-sense single stranded) RNA 基因體 (genome)，其基因組含有約9,600個核糖核酸。C型肝炎病毒是經由血液傳播，感染人體後隨著血液循環至肝臟，進入肝細胞前先附著於低密度或極低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C 或 VLDL-C) 形成複合體稱為病毒脂質顆粒 (lipoviroparticles, LVPs)，此複合體表面上的 ApoB (apolipoprotein B)、ApoE (apolipoprotein E)、E1、E2蛋白與肝細胞表面受體 glycosaminoglycans (GAGs)、low density lipoprotein receptor (LDL-R)、the human scavenger receptor class B type 1 (SR-B1)、CD81、the tight junction proteins claudin-1(CLDN-1) 與 occludin (OCLN) 進行一連串的交互作用後^7,8，胞飲 (endocytosis) 進入肝細胞 (圖一)⁸。在細胞質酸性環境的協助下，病毒外層套膜產生融合，病毒 RNA 釋出，經過宿主核糖體 (ribosome) 轉譯成約3000個胺基酸的多蛋白前驅物 (polyprotein precursor)，再經過蛋白酶切割成10個病毒蛋白，包含3個支撐病毒結構的構造性蛋白質 (structural proteins)，名稱為 Core、E1與 E2，以及7個非構造性蛋白質 (nonstructural proteins，NS)，名稱為 P7、NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A 與 NS5B (圖二)⁸。這些蛋白附著於宿主細胞粗糙內質網 (rough endoplasmic reticulum) 進行病毒各單元的複製或具備酵素功能，在脂滴 (lipid droplets) 的協助下進行病毒顆粒的組裝，最後病毒附著於 VLDL-C 形成 LVPs (lipoviroparticles)，如同 VLDL-C 的模式胞吐 (exocytosis) 出肝細胞。

 

 

參、 Sofosbuvir 與 velpatasvir 的臨床試驗

Sofosbuvir 為一個結構類似於核苷酸的前驅藥物，化學名稱為 2-deoxy-2-fluoro-2-C-methyluridine monophosphate，需在肝細胞內代謝成三磷酸的型態，才有抑制 NS5B 聚合酶的活性，造成病毒的基因組複製終止，經臨床試驗證實具有抗泛基因 HCV 活性⁹。2013年美國 FDA 核准 sofosbuvir 用於慢性C型肝炎的治療，但不能單獨使用，需合併 RBV 服用，或合併 PegIFN 以及 RBV 來治療第一到第四型 HCV 感染。

Velpatasvir (GS5816) 是個具有 chroman、imidazole、naphthol、 phenylacetate、pyrrolidine 等官能基的 carbamate 化合物，其也具有抗泛基因 HCV 活性，屬於第二代 NS5A 抑制劑，在一個第一期的臨床試驗¹⁰，証實了單獨用在C型肝炎治療，於不同劑量範圍的安全性、耐受性及有效性。

學者們利用這種抗泛基因病毒特性，將這兩種藥品合併使用，經第二期臨床試驗¹¹得到優異的療效及良好的耐受性後，於是持續進行第三期臨床試驗。ASTRAL-1~4為四個使用固定劑量的 sofosbuvir 400 mg 與 velpatasvir 100 mg 治療慢性C型肝炎的第三期臨床試驗 (表一)¹³，分述如下：

 

表一 ASTRAL-1~4臨床試驗結果摘要¹³

 

ASTRAL-1為一個跨國、隨機、雙盲、有安慰劑對照組的第三期臨床試驗 (n = 740)⁵，試驗對象為罹患慢性C型肝炎的成年病人，基因型涵蓋1、2、4、5與6。試驗人數依照5:1 (624:116) 分為實驗組及對照 (安慰劑) 組，實驗組裡19%的人有代償性肝硬化，32%的人曾經接受過其他C型肝炎藥物治療，服藥頻次為每日一次。主要試驗終點為受試驗病人治療達成 SVR 的比率，達到 SVR 的定義為至少接受一次藥物治療的病人，於停止治療後12週，血清中 HCV RNA 濃度低於15 IU/mL。到達試驗終點後，實驗組整體的 SVR 比率為99%(618/624)，若依照基因別來看 SVR 比率為 HCV-1a 98%(206/210)、 HCV-1b 99%(117/118)、HCV-2 100%(104/104)、HCV-4 100%(116/116)、HCV-5 97%(34/35) 以及 HCV-6 100%(41/41)。在不良反應方面，實驗組與對照組間無顯著的不同，常見的不良反應為頭痛、疲倦、鼻咽炎與噁心，此外有觀測到實驗組有小於1%的病人血液指數異常，此為對照組沒有的。

ASTRAL-2為一個單國、隨機、開放的第三期臨床試驗 (n = 266)⁶，試驗對象為感染 HCV-2的成年病人，14%的人有代償性肝硬化，部分的人曾經接受過其他C型肝炎藥物治療。試驗人數依照1:1 (134:132) 分為兩組，第一組服用12週固定劑量 SOF 與 VEL；第二組服用12週 SOF 與 RBV (依體重調整劑量)，試驗結果第一組 SVR 比率為99%，第二組 SVR 比率為94%。

ASTRAL-3為一個跨國、隨機、開放的第三期臨床試驗 (n = 552)⁶，試驗對象為感染 HCV-3的成年病人，30%的人有代償性肝硬化，部分的人曾經接受過其他C型肝炎藥物治療。試驗人數依照1:1 (277:275) 分為兩組，第一組服用12週固定劑量 SOF 與 VEL；第二組服用24週 SOF 與 RBV (依體重調整劑量)，主要試驗終點為受試驗病人治療達成 SVR 的比率。試驗結果第一組 SVR 比率為95%，第二組 SVR 比率為80%。

ASTRAL-4為一個單國、隨機、開放的第三期臨床試驗 (n = 267)¹²，試驗對象為罹患慢性C型肝炎的成年病人，基因型涵蓋1、2、3、4與6，全部受試者都有 Child-Turcott-Pugh (CTP；肝硬化嚴重度分級) B級的代償性不全肝硬化，部分的人曾經接受過其他C型肝炎藥物治療。試驗人數依照1:1:1 (90:87:90) 分為三組，第一組服用12週固定劑量 SOF 與 VEL，第二組服用12週固定劑量 SOF 與 VEL 再加上 RBV (依體重調整劑量)，第三組服用24週固定劑量 SOF 與 VEL，主要試驗終點為受試驗病人治療達成 SVR 的比率。試驗結果第一組整體 SVR 比率為83%，第二組整體 SVR 比率為94%，第三組整體 SVR 比率為86%。在不良反應方面，常見的不良反應為頭痛、疲倦、噁心與貧血。

肆、總結

經過學者專家的努力，慢性C型肝炎之處置從反應導引式治療 (response guided therapy，RGT)，持續進步到不使用干擾素且固定劑量的 DAAs，可預期的未來會有針對泛基因型方便使用，每天僅服用一次的 DAAs 上市。從上述的臨床試驗數據看來，此兩種 DAAs 組合療效優異、耐受性佳，確定感染 HCV 後不須檢驗 HCV 基因型即可投藥，但關鍵仍在於早期發現、早期治療，若等到肝臟代償不全時，從試驗數據看來，治療的效果變差。對於特殊族群如孕婦、血液透析病人、罹患混合基因型病人等，仍須進一步的臨床試驗來證明有效性及安全性。