克隆氏症為一種發炎性的腸道疾病，臨床特點是會一直反覆性發作，約有46%患者在病程10年之後仍需進行手術切除腸道，但手術無法治癒疾病，術後復發的機率仍是相當高。於術後安排患者定期做內視鏡檢查，可以預測及追蹤其復發的狀況，而對於具有復發傾向的患者，可以使用 nitroimidazole 類抗生素、5-aminosalicylate acid (5-ASA)、azathioprine/6-mercaptopurine (6-MP) 或 anti-TNF α等藥物來降低復發的風險。其中，nitroimidazole 類抗生素已被廣泛地運用為基礎預防藥物，5-ASA 提供安全但較弱的預防功效，azathioprine/6-MP 可以降低復發率但同時也提高不良反應發生的風險，而 anti-TNF α 則為這之中最有效的藥品，但價格昂貴且服用方式較不便利。醫療人員應了解患者復發的危險因子，並藉由定期的內視鏡檢查來評估患者復發的風險，進而選擇出最具成本效益的藥物來降低患者復發的機率。

關鍵字：crohn's disease、prophylaxis、postoperative recurrent、克隆氏症、術後復發

壹、前言

克隆氏症 (crohn's disease) 是一種發炎性的胃腸道疾病，由口腔至肛門口皆是可能發生發炎反應之處，臨床的特點是會一直反覆性的發作，而引起的症狀包含腹痛、拉肚子、噁心、血便等，嚴重時甚至引起腸阻塞或腸穿孔。藥物治療的方式包含5-aminosalicylate acid 衍生物、類固醇、免疫調節劑 (immunomodulator) 及 anti-TNF α (抗腫瘤壞死因子)，雖然有藥物的控制，但約有46%的患者在病程10年之後仍須接受手術的治療¹，遺憾的是，手術並無法治癒疾病，且手術之後復發的機率仍是相當高，因而有許多研究在探討如何使用藥物來預防術後的復發，本文將介紹這些預防的藥物，並說明如何擬定預防的計畫。

貳、復發的危險因子

克隆氏症的病程難以預測，且經常反覆性的發作，了解造成復發的危險因子可以幫助醫療人員判斷其復發的風險，進而擬定出適當的預防處置。

造成克隆氏症復發的相關危險因子，可以分成三大類：一、病人相關危險因子：於年輕時即診斷患有克隆氏症、具有家族史、抽菸。二、疾病相關危險因子：產生廔管、手術前的病程較短 (小於6年)、疾病侵犯的範圍較大 (大於100公分)、疾病侵犯的位置、細菌於發病部位過度繁殖。三、手術相關危險因子：切除腸道的範圍較大 (與疾病侵犯面積大相關)、檢體顯示有肉芽腫、術後產生併發症、術中未接受輸血。

可惜的是，以上許多危險因子因結論未具一致性，目前還無法被確立。而抽菸是目前唯一被一致認可的危險因子，因此患有克隆氏症的患者皆應接受戒菸的治療，以降低疾病復發的風險。其他較被認可的危險因子則為病灶範圍較大、腸道產生廔管以及發病的部位 (大腸、小腸)，但哪個位置會造成較高的復發風險，目前仍未有定論²。

參、復發的定義

克隆氏症者可以藉由影像學、內視鏡或組織學等來幫助診斷病情是否復發，而臨床上最常採用的診斷方式為經由內視鏡觀察以及是否有臨床症狀產生。

如果經由內視鏡觀察患者腸胃道有發炎或潰瘍的情形，則診斷為內視鏡式的復發 (endoscopic recurrence)；如果患者已產生臨床上相關的復發症狀，則診斷為症狀式的復發 (symptomatic recurrence)。

未使用藥物預防復發的患者之中，有高達54%於手術後12個月內於內視鏡中觀察到嚴重的復發狀況 (內視鏡式的復發)，而有高達38%患者於臨床上產生復發的症狀 (症狀式的復發)³。值得注意的是，必定先於內視鏡觀察到復發情形，之後才會產生相關的臨床症狀，因此可以藉由定期的內視鏡檢查以及使用 Rutgeerts' Score (表一) 來評估復發的嚴重程度，並預測患者的復發機率，進而擬定適當的預防計畫。

 

表一 Rutgeerts' Score 的定義及其預測復發的機率⁴

 

肆、 監測復發的方式與給予預防藥物的時機

並不是所有在內視鏡中觀察到復發跡象的患者，之後皆會發生相關的臨床症狀；但在產生症狀之前，必會先於內視鏡中觀察到疾病發作的跡象，因此可以藉由定期的內視鏡追蹤來預測患者復發的傾向。Puneeta Tandon⁵及 Eugeni Domènech 等人皆建議患者應在手術後6-12個月時做內視鏡檢查⁶，以追蹤疾病復發的狀況。

Eugeni Domènech 等人認為應該在手術後就開始給予預防的藥物⁶，但給予預防藥物的時機以及選擇何種藥物來預防，目前仍未有很好的建議。POCER study 制定了一個積極預防計畫，並比較「積極治療組」與「標準治療組」之間的復發風險。兩組皆於術後使用3個月的 metronidazole，並依照復發風險決定是否再額外給予 thiopurine 或 adalizumab，而積極治療組於術後第6個月主動安排內視鏡檢查來決定是否提高預防計畫，如果 Rutgeerts' Score ≥ i2，則增加預防等級 (圖一)。初步研究結果發現，在術後第18個月時，積極治療組的復發率為49%，標準治療組則為67% (p = 0.028)，此結果顯示積極給予預防的藥物可以降低患者的復發率，而內視鏡檢查則可以提供醫療人員擬定預防藥物的依據⁷。

 

 

POCER study 的積極治療計畫提供了醫療人員一個參考的方向，但對於該於何時給予預防藥物，預防藥物該服用多久，以及更便利的監測復發方式，則仍需有更多的研究結果，才能擬定出更完善的預防計畫。

伍、預防復發的藥物個論

以下將做一個文獻回顧，來說明各個藥物的預防復發效果，並藥物之間互相比較其療效與副作用，引用文獻數據的相對風險值及95%信賴區間整理 (圖二)。

 

 

一、Nitroimidazole 類抗生素

手術切除迴腸結腸之後，在新的迴腸末端處發現特定的細菌 (例如大腸桿菌) 孳生量增加，且跟疾病的復發有所關連，因而可以使用 nitroimidazole 類抗生素來預防疾病的復發。綜合分析 (meta-analysis) 顯示，相較於安慰劑，nitroimidazole 類抗生素可以顯著降低內視鏡式的復發及症狀式的復發，RR (95% CI) 分別為0.23 (0.09-0.57) 及0.44 (0.26-0.74)，但亦會增加副作用的發生 (RR 2.39, 95% CI 1.54-3.70)⁸。此篇綜合分析只納入兩篇隨機分配試驗，樣本數僅70人，之後的研究皆將 metronidazole 作為基礎預防藥物，再納入其他藥物做分析。

Metronidazole 已被廣泛地用於預防疾病的復發，常用劑量為20 mg/公斤/天，於術後一個禮拜開始服用且連續服用三個月。使用前須審慎評估其可能帶來的效益及副作用，因其產生的副作用較高且較易降低患者的順服性。

二、5-aminosalicylates (5-ASA)

Mesalamine 及 sulfasalazine 皆為5-ASA 的衍生物，2009 cochrane review 發現與安慰劑相比，5-ASA 可以顯著降低嚴重的內視鏡式的復發及症狀式的復發，RR (95% CI) 分別為0.5 (0.29-0.84) 以及0.76 (0.62-0.94)，但並不會增加嚴重副作用的發生 (RR 1.01, 95% CI 0.62-1.66)⁹。另一篇2014年的綜合分析則發現5-ASA 無法降低內視鏡式的復發 (RR 0.69, 95% CI 0.39-1.20)，但可以顯著降低症狀式的復發 (RR 0.59, 95% CI 0.43-0.82)¹⁰。與其他藥物相比，5-ASA 提供的預防功效較弱但安全性較佳^9,11,12，因此建議可以用於低復發風險或對5-ASA 反應佳的患者，常用的劑量為 mesalamine 3 g/天或 sulfasalazine 3 g/天。

三、Thiopurine

（一）Thiopurine vs 安慰劑

Azathioprine 及6-mercaptopurine (6-MP) 皆屬於 thiopurine 類的免疫調節劑 (Immunomodulators)，2009 cochrane review 顯示，使用免疫調節劑在第12個月時可以顯著降低嚴重的內視鏡式的復發及症狀式的復發，RR (95% CI) 分別為0.64 (0.44-0.92) 以及0.59 (0.38-0.92)，但有較高的比例發生嚴重的副作用 (RR 1.61, 95% CI 0.71-3.66)⁹。另一篇2014年的綜合分析與其結果一致，免疫調節劑可以預防疾病的復發，但有較高比例的患者有副作用的發生¹⁰。常用劑量為 Azathioprine 2-2.5 mg/kg/天以及6-MP 50 mg/天。

（二）Thiopurine vs 5-ASA

2014年的綜合分析發現免疫調節劑與5-ASA 相比可以顯著降低內視鏡式的復發 (RR 0.51, 95% CI 0.31-0.84)，但也會增加副作用發生的風險 (RR 1.88, 95% CI 1.02-3.48)¹⁰。2015年的綜合分析則發現，免疫調節劑雖有較低的復發風險，但未達統計上的差異 (RR 0.83, 95% CI 0.54-1.30)¹³。造成兩篇研究結果的差異性，可能是因為使用免疫調節劑發生副作用而導致患者停藥的風險較高，治療被迫中斷的結果導致預防的功效降低。

依上述研究發現，對於免疫調節劑耐受度佳的患者，使用免疫調節劑可以比使用5-ASA 得到更佳的預防效果；但對於耐受度不佳而被迫中斷療程的患者，5-ASA 反而是個安全且有效的選擇。

四、 抗腫瘤壞死因子 (Antitumor necrosis factor α, Anti-TNF α)

Infliximab 及 adalimumab 皆為 anti-TNF α 類的生物製劑，有許多綜合分析比較 anti-TNF α 與傳統藥物 (免疫調節劑、5-ASA 或安慰劑) 於預防克隆氏症復發的效果，結果顯示 anti-TNF α 有最大的預防功效，可以顯著增加患者於臨床上的症狀緩解 (remission) 及內視鏡上的疾病緩解，OR (95% CI) 分別是6.41 (2.88-14.27) 以及26.44 (10.48-66.88)¹¹。另一篇2015年的綜合分析則研究 anti-TNF α 在使用後第一年及第二年的預防效果，結果顯示與其他傳統製劑相比，anti-TNF 在第一年及第二年皆可以顯著降低症狀式的復發，RR (95% CI) 分別是0.36 (0.16-0.79) 以及0.21 (0.06-0.71)，而且不會增加嚴重不良反應發生的風險 (RR 0.93, 95% CI 0.57-1.50)¹²。

由上述研究發現，anti-TNF α 擁有最佳的預防效果，而且耐受性佳，但 anti-TNF α 的價格昂貴，且為注射劑型，使用上較不便利，因此 anti-TNF α 可以選擇性地用於具有高復發風險的患者身上。常用劑量為在第0,2,6週時施打 infliximab 5 mg/kg，接下來每八週施打一次；adalimumab 則於第0和2週時分別施打160 mg 及80 mg，接下來每兩週施打40 mg。

陸、總結

Metronidazole、5-ASA、thiopurine 以及 anti-TNF α 抑制劑皆可以顯著降低克隆氏症患者術後的復發，在選擇預防藥物時，應同時考量到患者復發的風險、藥物的效益、副作用以及其成本效益，而開始使用藥物預防的時機仍需更多的研究結果，進而擬定出適當的預防策略來降低患者復發的風險。