卵巢過度刺激症 (ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS) 是人工受孕過程中常見的副作用之一，OHSS 除了會影響受孕成功與否，嚴重時可能會導致病人死亡。目前臨床上用於改善 OHSS 的首選藥為 albumin，但文獻報告 dostinex (學名：cabergoline，以下皆以學名名稱) 可以減少 VEGF (vascular endothelial growth factor) 的作用，進而達到預防 OHSS 的作用。本研究利用實證醫學手法進行系統性文獻回顧及統合分析，比較 albumin 和 cabergoline 對於 OHSS 的預防效果優劣。

關鍵字：卵巢過度刺激症候群、ovarian hyperstimulation syndrome、OHSS、cabergoline、albumin、dopamine agonist

壹、前言

OHSS是人工輔助生殖技術 (assisted reproductive techniques, ART) 過程中常見的醫源性併發症之一，除了可能影響成功受孕與否，嚴重時甚至危害到生命。儘管已有許多工具方法可以預測卵巢的反應，但現今仍無法有效預測 OHSS 的發生¹。

所以 OHSS 症狀發生時，只能給予支持性療法治療，若有藥物可以預防 OHSS 的發生，便可減少 OHSS 帶來的併發症，也可以增加受孕率。在臨床上預防 OHSS 的首選用藥為 human albumin，近來研究文獻顯示正反意見都有，有結果只是使用 albumin 效果與安慰劑相當²，但與其他預防性藥物相比，療效反而不佳²。

目前 OHSS 發生的詳細機轉尚未完全明白，但是研究發現血管內皮因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF) 可能扮演重要角色³。Cabergoline 為 dopamine agonist，可以減少 VEGF 的作用，達到預防 OHSS 的效果。為了探討 cabergoline 與 albumin 對於 OHSS 的預防效果，擬定 PICO 如下：人工輔助受孕族群 (population)、Cabergoline (intervention)、albumin (comparison)、OHSS 的發生率 (outcome)，利用實證醫學手法針對相關資料庫進行系統性文獻回顧及統合分析。

貳、方法

使用 PUBMED 和 Cochrane 資料庫進行系統性文獻回顧，以關鍵字 Ovarian Hyperstimulation Syndrome、Cabergoline、dopamine agonist、ergot 和 Albumin 作交集進行資料庫文獻搜尋，並根據納入與排除條件進行文獻篩選，利用 Rew Man 5.3進行統合分析，研究結果以 Risk Ratio (RR) 與95%信賴區間表示。

參、搜尋策略

針對 PUBMED、CINAHL 和 Cochrane 三大資料庫進行系統性文獻回顧至2015年1月，利用之關鍵字為 [((dopamine agonist OR cabergoline) AND albumin )] AND (Ovarian HyperStimulation Syndrome OR OHSS)。此外，針對臨床試驗登記平台 (http://www.clinicaltrial.gov) 追蹤是否有正在進行之相關臨床試驗，搜尋過程並沒有語言、出版年限或種族等限制

肆、文獻篩選

根據納入與排除條件進行文獻篩選，而對於對照組非 albumin 者、無法取得相關數據或全文者、研究族群非人工受孕族群者、臨床指標非惡化風險相關者皆審視後排除，資料庫與學會之重覆文獻亦排除

伍、文獻品質

隨機對照試驗文獻之品質是使用 Jadad Quality Score 來量化，主要分三大面向，最低0分，最高5分，評估原則如下：

一、研究是否有隨機分配

（一）+1(基本分)：有提到隨機分配，但並未針對隨機分配方式詳細說明。（二）++1：針對隨機分配有詳細說明。（三）-1：提到隨機分配方式，但分配方式並不恰當。

二、研究是否為雙盲試驗

（一）+1(基本分)：有提到雙盲，但並未針對雙盲方式詳細說明。（二）++1：針對雙盲方式有詳細說明。（三）-1：提到雙盲，但執行方式並不恰當。

三、研究是否有提到病人追蹤率、退出率或退出原因

（一）+1 (基本分)：有清楚說明退出率與原因。（二）-1：沒有清楚說明退出率與原因。

陸、數據整理與統計

針對符合條件之文獻進行數據擷取與統整，包含文獻基本資料、特性、可能影響因子、事件數/總人數及副作用等等，利用 Rew Man 5.3 (Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark) 進行統合分析，設定為類別變項 (dichotomous)，研究結果以Risk Ratio (RR) 與95%信賴區間呈現，而異質性則以 Chi-square test 和I² square 表示，當P值 < 0.1或 Q/df > 1表示異質性存在可能性高，而I² square 用來表示異質性之程度，I² square 介於0%-100%，分為25% (低)、50% (中) 和75% (高)，當異質性存在時有兩種處理方式：(1) 使用 Random effect model 取代 Fixed effect model；(2) 不要合併文獻且探討其異質性可能原因，利用次分組分析探討可能造成異質性的因子，例如疾病的惡化程度等等，此外，敏感性分析可協助探討造成異質性可能之文獻，進而深入探討該篇特性。

柒、文獻基本特性

針對兩大資料庫進行系統性文獻搜索，排除重複文獻後，共找到11篇文獻，根據納入與排除條件進行篩選，最後總共收錄3篇文獻^1-3 (n = 268)，有2篇是 Clinical trail，1篇為 Randomized clinical trail，發表年從2010至2013，搜尋過程如圖一所示。納入族群為人工助孕婦女，而文獻品質方面，高品質 (> 3分) 文獻有1篇，低品質 (≤ 3分)文獻有2篇 (表一)。

 

 

表一 搜尋文章之文獻品質

 

捌、主要臨床指標

主要臨床指標為 OHSS 的發生率，3篇文獻整合分析結果發現，使用 Cabergoline 比使用 Albumin 可降低69% OHSS 的發生率 (RR = 0.31 ;95%CI = 0.20-0.48; I2 = 0% (圖二))，而在 Tarabizadeh et al. 此篇文章有追蹤後續受孕成功與否，但並無明顯差異 (圖三)。

 

 

玖、次分組分析

針對 cabergoline、albumin、OHSS 嚴重程度進行次分組分析。

一、Moderate OHSS (圖四)

 

 

次分析結果為使用 cabergoline 比使用 albumin 可降低57%的發生率 (RR = 0.43；95% CI = 0.26-0.71; I² = 0%)。

二、Severe OHSS (圖五)

次分析結果為使用 cabergoline 比使用 albumin 可降低89%的發生率 (RR = 0.11；95% CI = 0.03-0.40; I² = 0%)。

 

 

拾、結果

總共收錄1篇隨機對照試驗 (randomized controlled trial, RCT) 和2篇臨床試驗 (clinical trial)，統合分析結果發現 cabergoline 與 lbumin 比較，可降低69% OHSS 的發生率 (RR = 0.31; 95% CI = 0.20-0.48; I² = 0%)；次分組分析結果，對於中等程度 OHSS，cabergoline 比起 albumin，可降低57%的發生率 (RR = 0.43; 95% CI = 0.26-0.71; I² = 0%)，而 Severe OHSS，cabergoline 可降低89%的發生率 (RR = 0.11; 95% CI = 0.03-0.40; I² = 0%)；至於兩者對於受孕率並沒有差異 (RR = 0.41 ;95%CI = 0.08-2.00)。

拾壹、討論

卵巢過度刺激症 (OHSS) 是人工受孕病人可能會遇到的副作用之一，我們可依照其卵巢大小以及胸腹腔積水等情形去做分級如下：一、第一級：腹脹，腹痛等。二、第二級：除第一級症狀外再加上噁心嘔吐，拉肚子，卵巢腫大至5-12 cm。三、第三級：除上述症狀外，超音波檢查有腹水的情形。四、第四級：第三級再加上腹水，肋膜腔積水和呼吸困難等。五、第五級：除上述所有症狀外，再加上血液量改變，血液濃縮導致血液濃稠度增加，凝血功能異常，腎臟血流灌注減少和降低腎臟功能等。

其中第一級和第二級定義為 Mild OHSS，第三級為 Moderate OHSS，第四級和第五級則為 Severe OHSS²；由此可知，OHSS 除了會造成病人的不適，嚴重者甚至會影響腎功能，引起其他併發症導致病人死亡。

腹脹、腹痛和腹水等都是 OHSS 症狀之一，因此會使用 albumin 作為預防，然而 albumin 的使用有其健保規範⁴；若使用 albumin 於預防 OHSS，病人必須自費，而人工受孕婦女大多在家施打排卵針，一般無須住院，而 albumin 須經由醫療人員施打，會增加醫療成本的支出；而口服劑型的 cabergoline 雖然是自費藥物，但少了醫療人員施打針劑成本，而且 cabergoline 藥物的價格也較 albumin 便宜。

以往臨床上會將 albumin 作為治療 OHSS 的首選用藥，本文藉由實證手法搜尋到的3篇文獻顯示，使用 cabergoline 對於 OHSS 有更好的效果。而其中有1篇未能隨機分配，且也無雙盲試驗，因此 Jaded score 分數較低；值得探討的是，雖未能作到雙盲和隨機分配，是否會影響研究結果；但扣除掉 Jaded score 分數較低的文獻，其他2篇亦顯示相同的結論。然而，目前相關的文獻和研究數量較少，仍需更進一步的相關文獻，以利於找出更適合的劑量及給藥時間點等。