2014年 Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) 治療指引提出針對預防慢性阻塞性肺病 (Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD) 惡化的新方針，其中 azithromycin 已被證實可有效減少惡化次數，而 moxifloxacin 具有針對呼吸道穿透力佳和抗菌範圍廣的特性，可能對於預防氣管發炎有好處，近年來有三篇整合分析討論此議題，皆認為使用巨環類抗生素可能有預防再次惡化的好處，且在之後仍陸續有相關文獻發表，因此為了確認巨環類與 fluoroquinolone 抗生素療效、用法與副作用，將利用實證醫學手法進行系統性文獻回顧及統合分析，以助於將來於臨床上使用的正確性。

針對 PUBMED 和考科藍進行系統性文獻回顧，以 Jadad Sore 評核文章品質，利用 Rew Man 5.3進行統合分析，異質性部分則以敏感性分析與次分組分析進一步探討，研究結果以 Risk Ratio (RR) 與95%信賴區間呈現。總共收錄11篇隨機對照試驗，分析結果發現使用抗生素可減少27%COPD 患者發生惡化之風險 (RR = 0.73; 95%CI = 0.60-0.89; I² = 70%)，次分組分析結果發現 erythromycin 可顯著減少 COPD 之惡化，雖然使用抗生素出現副作用的風險比對照組高出19%，但無統計上差異 (RR = 1.19; 95%CI = 0.86-1.66)。

統合分析結果發現長期使用預防性抗生素可能有減少 COPD 惡化次數的好處，其中以 erythromycin 與 azithromycin 效果較顯著，而副作用並未顯著高於對照組。

關鍵字： 慢性阻塞性肺病、巨環類抗生素、Chronic Obstructive Pulmonary Disease、 Macrolide、Fluoroquinolone、Exacerbation

壹、前言

根據世界衛生組織2002年資料來源，COPD 排名全球死亡率第五名，並且預估在2030年會上升至第三名，而 COPD 的反覆惡化與共病症是造成死亡的主因，2014年GOLD 治療指引提出針對預防 COPD 惡化的新方針，包含疫苗施打、類固醇與長效促效劑或與長效抗膽鹼作用劑的組合療法、roflumilast、及抗生素。巨環類抗生素具有抗菌、免疫調節與抗發炎三大特性，長期使用低劑量抗生素對於支氣管炎有一定的好處，其中 azithromycin 目前已被證實可有效減少支氣管惡化次數¹，而 moxifloxacin 為第四代氟化喹林酮 fluoroquinolone 類 (以下簡稱 FQs) 抗生素，皆具有呼吸道穿透力佳和抗菌效譜廣的特性，可能對預防氣管發炎有好處²，近年來有三篇統合分析討論到此議題^3-5，皆認為使用巨環類抗生素可能有預防再次惡化的好處，但針對其劑量、治療療程、副作用等尚未有詳細分析，而在之後仍陸續有相關文獻發表⁶，因此，為了確認巨環類與 FQs 抗生素療效與其用法，依實證醫學方法擬定 PICO 如下：COPD (族群；Population)、Macrolide 或 FQs (介入；Intervention)、安慰劑 (對照；Comparison)、惡化次數或人數 (結果；Outcome)，並針對資料庫與相關學會進行系統性文獻回顧及統合分析。

貳、方法

一、搜尋策略

針對 PUBMED 和考科藍兩大資料庫進行系統性文獻回顧至2015年1月，搜尋之關鍵字為 [(antibiotic* AND prophylaxis) OR (macrolides or Azithromycin or clarithromycin or erythromycin or roxithromycin or FQs or ciprofloxacin or gemifloxacin or levofloxacin or moxifloxacin or norfloxacin or ofloxacin)] and (Chronic Obstructive Pulmonary Disease OR COPD)，同時回顧美國胸腔科醫學會 (American Thoracic Society; ATS), CHEST, 歐洲呼吸道醫學會 (European Respiratory Society; ERS) 三大年度學術研討會之相關摘要，此外針對臨床試驗登記平台 (http://www.clinicaltrial.gov) 追蹤是否有正在進行之相關臨床試驗，檢索過程未針對語言、出版年限或種族等加以限制。

二、文獻篩選

由三位藥師根據納入與排除條件進行文獻篩選，納入條件為至少追蹤三個月之隨機對照試驗 (RCT) 的文獻，而對照組非安慰劑者、抗生素治療期間小於兩周者、無法取得相關數據或全文者、研究族群非 COPD 者、臨床指標非惡化風險相關者則透過三位評估者討論後排除，資料庫與學會之重覆文獻亦排除。

三、文獻品質

隨機對照試驗文獻之品質則利用 Jadad Quality Score 來量化評估，主要分三大面向，最低0分，最高5分，評估原則如下：（一）研究是否有隨機分配、（二）研究是否為雙盲試驗、（三）研究是否有提到病人追蹤率、退出率或退出原因。

四、數據整理與統計

針對符合條件之文獻進行數據擷取與統整，包含文獻基本資料、特性、可能影響因子、事件數/總人數及副作用等等，利用 Rew Man 5.3 (Cochrane Collaboration, Copenhagen, Denmark) 進行統合分析，設定為類別變項，統計方法採 Mantel-Haenszel，若無法取得人數相關資料則以 Generic inverse variance 方式回推其治療效果，研究結果以 RR 與95%信賴區間呈現，而異質性則以卡方檢定 (Chi-square test) 和I² square 表示，當P值 < 0.1或 Q/df > 1表示異質性存在可能性高，而I² square 用來表示異質性之程度，I² square 介於0%-100%，分為25% (低)、50% (中) 和75% (高)，並利用次分組分析探討可能造成異質性的因子，例如抗生素品項、種族和文獻品質等等，此外敏感性分析可協助探討造成異質性可能之文獻，進而深入探討該篇特性。

參、結果

一、文獻基本特性

針對兩大資料庫與三大學會進行系統性文獻檢索，共找到343篇文獻，排除重複文獻後，根據納入與排除條件進行篩選，最後總共收錄11篇文獻^6-15 (n = 2701)，發表年從2001至2014，檢索過程如圖一所示，納入族群的平均年齡為67歲，其 COPD 嚴重程度為中重度 (FEV1%介於40-56%)，有6篇文獻排除掉在納入前一年發生 COPD 惡化的患者，用藥時間從3至12個月，11篇中有2篇亞洲族群、3篇歐洲族群、3篇澳洲族群，抗生素介入部份，含 azithromycin (6篇)、erythromycin (3篇)、clarithromycin (1篇) 與 moxifloxacin (1篇)，其中 Berkhof et al. 使用的 azithromycin 劑量偏低，給藥方式包含間歇式給藥 (3篇) 與連續給藥 (8篇)，而文獻品質方面，高品質 (> 3分) 文獻有5篇，低品質 (≤ 3分) 文獻有5篇 (表一)。

二、主要臨床指標

主要臨床指標為 COPD 惡化風險，8篇文獻統合分析結果發現 (圖二)，使用巨環類抗生素或 FQs 可減少27%COPD 患者發生惡化之風險比值 (Risk ratio; RR = 0.73; 95%CI = 0.60-0.89; I² = 70%)，而6篇文獻統合分析結果為藥物介入可減少25%每人每年 COPD 惡化發生率 (Rate of exacerbation per patient per year) ( RR = 0.75 ;95%CI = 0.66-0.85; I² = 30%) (圖三)。

 

三、異質性探討

將針對抗生素類別、巨環類抗生素品項、及種族進行次分組分析。

（一）巨環類抗生素與 FQs (圖四)

 

 

次分析結果為 RR = 0.73 (95%CI = 0.60-0.89)，次分組間的差異及整體異質性的檢定結果皆顯著，說明類別差異可能是異質性來源，只有一篇以 moxifloxacin 作為實驗組¹³ (RR = 0.93 ;95%CI = 0.83-1.05)，而單看巨環類抗生素仍具有減少惡化風險的效果。

（二）巨環類抗生素各品項 (圖五)

 

 

次分析結果為 RR = 0.63 (95%CI = 0.46-0.87)，整體異質性顯著但次分組間的差異檢定結果不顯著，說明有異質性存在但來源並非品項造成，巨環類抗生素中只有 erythromycin 有顯著減少 COPD 之惡化 (RR = 0.48; 95%CI = 0.24-0.96)，azithromycin 有此趨勢但統計上並無顯著差異 (RR = 0.74; 95%CI = 0.54-1.01)。

（三）種族 (圖六)

 

 

次分析結果為 RR = 0.63 (95%CI = 0.46-0.87)，亞洲族群分別為中國與日本，兩篇結果為 RR = 0.37 (95%CI = 0.10-1.35)，整體異質性顯著但次分組間的差異檢定結果不顯著，說明有異質性存在但來源並非種族造成。

此外敏感性分析中發現移除 Suzuki et al (Jadad score = 2) 後I² square 從70%降至42%，抗生素介入效果亦有些許改變 (RR = 0.82; 95%CI = 0.72-0.94) (表二)，說明文獻品質可能是造成異質性之來源，因此在療效判定方面應更加審慎。

 

表二 敏感性分析結果

 

四、副作用

針對非致命性 (non-fetal) 副作用進行分析時，發現使用抗生素出現副作用風險比對照組高出19%，但無統計上差異 (RR = 1.19; 95%CI = 0.86-1.66)，少數文獻提到心臟相關副作用，以用藥組個案數較多，包含心衰竭、QT 延長與心血管事件數，Albert et al 發表之 RCT 報告中，心血管事件為用藥組29件而安慰劑組共33件，其中 QT 延長事件數共3件。

五、出版偏差 (Publication bias)

以漏斗圖 (Funnel plot) 呈現，文獻並未平均分布於三角型區域內，說明可能有出版偏差存在 (圖七)，因此，以 Egger 檢定 (P = 0.17) 與 Begg Mazumdar 的排序相關性檢定 (P = 0.3) 再次確認，結果無偏差存在。

 

肆、討論

統合分析結果發現，使用巨環類或 FQs 可能會減少27% COPD 病人發生再次惡化之風險，其中次分組分析中以 erythromycin 及 azithromycin 效果較為顯著，而在移除品質較差之文獻，發現長期使用巨環類抗生素仍可減少18%COPD 患者發生惡化之風險 (RR = 0.82; 95%CI = 0.72-0.94)。

COPD 是一種慢性的氣管發炎疾病，其惡化常伴隨細菌或病毒感染，免疫激素例如介白質素 (interleukin)、腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor α)、嗜中性白血球 (neutrophils) 集中於氣管產生局部或全身性發炎反應，這些物質促使氧化因子釋放進而傷害氣管上皮組織，導致 COPD 惡化，使得 FEV1下降，因此常使用類固醇減少細胞發炎。而巨環類抗生素可藉由與50S 核糖體結合而抑制細菌蛋白質合成，達到抑菌之效果，此外具有免疫調節功能，減少細胞激素等發炎因子之趨化，故亦有抗發炎作用，綜合上述可推測，巨環類抗生素可能有減少 COPD 惡化的好處。

在2012年 Lee 等人針對預防性使用任一抗生素在支氣管炎或 COPD 的患者進行統合分析¹⁶，發現可顯著減少7%支氣管惡化風險 (RR = 0.93; 95%CI 0.87-0.99) 與27%COPD 惡化風險 (RR = 0.73; 95%CI 0.66-0.82)，因此2013年 Elie Donath 針對 COPD 族群執行統合分析³，共收納6篇文獻，發現使用預防性巨環類抗生素可減少37%COPD 再次惡化的風險，在減少死亡率與住院率中亦有好處，但因副作用退出者以用藥組較多 (RR = 1.95; 95%CI = 0.92-4.14)，同年 Yao 等人收納相同6篇文獻其分析結果相似⁵，Cochrane 亦針對此議題發表一篇統合分析⁴，多納入一篇使用 moxifloxacin 的文獻，結果與其他篇相差不遠 (RR = 0.64; 95%CI = 0.45-0.9)，2014年 GOLD 治療指引提出 azithromycin 的治療角色，且在近年陸續有相關文獻發表，2014年 Simpson 等人發表的一篇 RCT 中⁶，納入77位 COPD 合併支氣管炎病人，經篩選後共30位隨機分配成用藥組與安慰劑組，且在納入試驗前一個月並無任何惡化紀錄，用藥組給予每天250 mg azithromycin 共12週療程，意向分析 (Intention to treat analysis) 結果發現用藥組中有4位 (26.7%) 發生嚴重惡化，安慰劑組有9位 (60%)，嚴重惡化之定義為額外使用類固醇或抗生素，副作用以腸胃道不適為主且兩組間無顯著差異 (P = 0.169)，另一篇為 Sevim Uzun 等人在2014年發表之 RCT¹⁵，納入2010年5月至2013年6月間診斷出 COPD 的433位病人，經篩選後共92位病人進入電腦隨機分配成兩組，分別給予500 mg azithromycin 或 placebo ㄧ周三次的療法，為期12個月療程，意向分析結果發現用藥組有較少的惡化次數，使用預防性抗生素可減少42% COPD 惡化風險 (RR = 0.58; 95%CI = 0.42-0.79)，此外 Wentao Ni 等人發表之統合分析提出，僅長期給藥 (6-12個月) 才有顯著效益，而間歇式或連續性給藥方式皆可預防 COPD 再次惡化。本研究比過去統合分析多納入四篇文獻，其中兩篇為2014年發表，結果維持不變，可更加確認巨環類抗生素用來減少惡化風險的肯定性。

主要臨床指標分析中其異質性是存在的 (I² = 70%)，針對品項、種族、納入前惡化的有無、品質等進行次分組分析，發現抗生素品項可能是異質性來源，其中 Berkhof et al 使用之劑量較其他文獻低⁸，而 Blasi et al 納入的是門診氣切病人⁹，Sethi et al¹³與 Albert et al 人數偏多¹⁰，因此針對各文獻執行敏感性分析，發現移除 Suzuki et al 後I²由70%顯著下降至42%¹⁴，該篇並未提及雙盲與隨機分派操作方式，Jadad score 僅得2分。本研究仍存在一些限制，各篇文獻人數皆偏少，11篇文獻中只有2篇約500人，嚴重副作用相關紀錄偏少，異質性存在可能性高，在進行敏感性分析與次分組分析後，對於結果將較為保守。

伍、結論

巨環類抗生素多用於短期治療社區性肺炎或非典型細菌感染，在針對預防 COPD 惡化之療程較長，時間平均為3-12個月，統合分析結果發現長期使用預防性巨環類抗生素可能有減少 COPD 惡化次數的好處，其中以 erythromycinm 與 azithromycin 效果較顯著，而副作用多以腸胃道不適為主，美國 FDA 重新審核 azithromycin 並在2012年加註 QT 延長之警語於仿單中，但發生機率不高，文獻回顧結果發現確實心血管相關副作用以用藥組較高，但案件數皆偏少，故未來可納入長期之觀察性研究以評估副作用及經濟效益，臨床使用上應審慎評估利益風險。