牛皮癬最常見的類型為斑塊牛皮癬，它是一種與免疫相關的慢性發炎疾病，研究顯示 interleukin (IL)-17A 在牛皮癬的致病機轉中為重要的細胞激素。在治療牛皮癬的生物製劑 secukinumab 主要作用於 IL-17A 來改善牛皮癬的病症，這是一個新作用機轉的藥物可為病人在治療上提供另一種選擇。

關鍵字： 斑塊牛皮癬、生物製劑、anti-IL-17A、secukinumab

壹、前言

牛皮癬 (psoriasis) 是個常見、與免疫有關的慢性皮膚發炎疾病^1,2，它主要是因為角質細胞 (keratinocyte) 過度增生，導致皮膚搔癢、出現鱗狀斑塊和發炎的情形³，其中又以斑塊牛皮癬 (plaque psoriasis) 為最常見的一類⁴。牛皮癬好發的男女比例相等，約占世界人口的1-3%³；而在年齡層方面，介於30-39歲以及50-69歲為牛皮癬好發的高峰²。牛皮癬最常影響的部位在頭皮、手肘、膝蓋和背部，之後逐漸影響到指甲、手、腳等處^1,2。Secukinumab 是個新作用機轉的藥物，在2015年被美國食品藥品管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 核准用來治療斑塊牛皮癬。

貳、牛皮癬的簡介

一、危險因子

導致牛皮癬的病因雖然不明，但是跟基因和環境的誘發因子所引起的免疫失調相關³。在染色體6p21 (HLA 基因的位置) 上的牛皮癬易受性 (psoriasis-susceptibility，PSORS1) 部位被認為是造成與牛皮癬有強烈相關的主要基因決定者，而對於早發性牛皮癬最有關連性的對偶基因 (allele) 就是 HLA-Cw6，這兩個基因的蛋白質產物剛好是主要組織相容性複合物 (major histocompatibility complex，MHC)²。另外像是在染色體5q 上的 IL-12B 基因及12q 上的 IL-23A 基因也與牛皮癬有關¹。其他引起牛皮癬的環境因素有吸菸、肥胖、感染、酒精、維他命D的缺乏和藥物。以藥物來說，抗精神病藥的鋰鹽 (lithium)、抗高血壓藥的 beta blockers、抗瘧藥的 hydroxychloroquine 以及 NSAIDs 和 tetracycline 都是常見造成牛皮癬的誘發因子²。

二、致病機轉

牛皮癬的致病因子除了先天的遺傳、外在的環境因素之外，其機轉又可簡單分為角質細胞、血管變化及免疫這三方面。一開始是角質細胞的發炎，然後在患部的內皮細胞有大量血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)，前列腺素 (prostaglandins) 和一氧化氮 (nitric oxide) 等會趨化白血球至此處產生持續性的發炎才能維持住牛皮癬的病灶。而整個發炎的惡性循環由角質細胞的活化、白血球聚集和T細胞及樹突細胞 (dendritic cell，DC) 活化所構成⁵。

樹突細胞又可分成漿細胞樣 (plasmacytoid) 樹突細胞和骨髓樣 (myeloid) 樹突細胞兩種。在牛皮癬病灶出現的初期角質細胞會增加抗菌胜肽 (antimicrobial peptides，AMPs) 裡面的 cathelicidin LL-37的製造，LL-37會結合自體的 DNA 並透過免疫細胞上的 toll-like 接受器來活化漿細胞樣樹突細胞製造 interferon (IFN)-α，這個細胞激素又能活化骨髓樣樹突細胞。骨髓樣樹突細胞是個抗原呈現細胞 (antigen presenting cells，APC)，在活化後會引起後天免疫反應。而在牛皮癬患部內有大量的骨髓樣樹突細胞，在活化後能產生 IL-12及 IL-23進而影響T細胞使其增生及分化，像是 IL-12促使T helper type 1 (Th1) 細胞和 CD8 + T 細胞的出現；IL-23可以把正在分化的 CD4 + T 細胞分化成 T helper type 17 (Th17) 細胞。Th1及 Th17細胞被活化後會受到 VEGF 等物質的趨化作用而移行到牛皮癬的病灶處進行發炎反應。Th1會在病灶處分泌 tumor necrosis factor (TNF)-α、IL-2和 IFN-γ；而 Th17則是分泌IL-17A、IL-17F 及 IL-22等細胞激素^5,6。

雖然 Th1細胞和 Th17細胞跟牛皮癬的進展最具有相關連性，不過目前認為 Th17細胞在牛皮癬中是個很重要的角色⁵。Th17細胞所分泌的 IL-17屬於發炎前細胞激素 (proinflammatory cytokines)，共有 IL-17A-F 六個成員。在牛皮癬病灶中 IL-17A為 Th17細胞主要分泌的激素，主要的接受器是 IL-17A receptor (IL-17RA)^7,8。因此若要經由此管道治療牛皮癬，需針對 IL-17RA 所能認識的細胞激素著手，而這個新機轉的藥物就是作用在 IL-17A 來改善牛皮癬的症狀。

三、臨床表徵

由於表皮細胞過度增生和不正常分化，再加上發炎細胞浸潤，因此在病人身上可以看到明顯凸起的鱗片狀紅腫斑塊伴隨著疼痛和搔癢感。這些斑塊通常呈現對稱分布，以頭皮、手肘、膝蓋和背部為最容易影響的部位^2,8。

針對侵犯部位之紅腫、浸潤的嚴重程度可以用牛皮癬面積和嚴重度指數 (psoriasis area and severity index，PASI) 0-72來表示，分數越高表示症狀越嚴重⁷。除了以 PASI 分數來評估症狀的嚴重度外，臨床上還有使用研究者總體評估 (investigator's global assessment，IGA) 的方式做症狀嚴重程度的分級。IGA 分級為5類，包括0 (完全清除)、1 (幾乎完全清除)、2 (輕度)、3 (中度) 或4 (重度)⁹。另外病人也會做皮膚學生活品質量表 (dermatology life quality index，DLQI) 來評估皮膚問題對生活品質影響的程度，其分數介於0-30，分數越高表示影響程度越大。當 PASI、體表面積 (body surface area，BSA) 和 DLQI 皆 ≦ 10定義為輕度牛皮癬；PASI 或 BSA > 10且 DLQI > 10為中重度牛皮癬^4,7。

然而有許多共病症也跟牛皮癬有關連性，例如：約略有7-48%的病人會出現關節炎的情形，甚至出現心血管疾病、眼睛疾患、代謝症候群、自體免疫疾病和發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel disease) 發生的機會相對較高²。

四、診斷

除了可以詢問家族是否有牛皮癬病史，另外還可以檢視身體的皮膚，特別是頭皮、耳朵、手肘、膝蓋和指甲等處，當有明顯粗糙的鱗狀斑塊就可以診斷為牛皮癬²。若把斑塊上的鱗狀物移除時會見到點狀的出血，這叫做 Auspitz sign，它能使牛皮癬的診斷更為明確，必要時可以做切片來鑑別診斷其他的皮膚疾病⁴。

五、藥物治療

牛皮癬的治療目的就是希望能改善病人症狀和增進生活品質，其治療的目標為 PASI 分數改善至少75% (PASI 75)、IGA 反應為0或1和測量到的 DLQI 分數 ≦ 5 ^9,10。

(一) 輕度牛皮癬

採用局部性療法和光照療法 (phototherapy) 來治療。局部使用類固醇 (corticosteroids)、維生素D衍生物 (例如 calcipotriene) 或兩者合併使用、軟化劑 (emollient)、煤焦油 (coal tar)、角質軟化劑 (keratolytic agents)、tazarotene 和 anthalin 來改善輕度牛皮癬的症狀^4,10,11。除了上述藥品外，局部使用 calcineurin inhibitors (tacrolimus 和 pimecrolimus) 可以用在難以治療的擦爛性 (intertriginous) 區域和臉部¹⁰。

(二) 中重度牛皮癬

這類的病人也可以選用光照療法合併全身性療法來改善中重度牛皮癬。光照療法選用的類型為窄頻 ultraviolet B (UVB) 和 psoralen plus ultraviolet (PUVA)，但缺點是花時間而且通常是用做短期的疾病控制，再來 PUVA 長期使用會有增加鱗狀細胞癌和黑色素細胞癌的風險，所以不建議長期使用^10,11。

全身性療法最常使用的藥物為 methotrexate、cyclosporin 和 acitretin^6,11，由於藥物的不良反應和藥物與藥物間的交互作用可能限制病人的使用，所以生物製劑就可以用在這類病人的身上。

由於在致病機轉中知道T細胞和一些細胞激素參與了牛皮癬的形成過程，因此生物製劑的出現就專一性作用在標的細胞來控制牛皮癬的症狀。目前用來治療牛皮癬的生物製劑有：T細胞活化抑制劑 alefacept、TNF-α 抑制劑 (adalimumab、golimumab、etanercept 和 infliximab)、anti-IL-12/23 (ustekinumab)⁶。然而在使用生物製劑之前須做肝功能、病毒性肝炎、全血球數還有結核病的檢測，若須施打疫苗者最好在使用生物製劑前完成接種，還有在治療期間須監測是否有感染和惡性腫瘤的發生¹¹。除了這些生物製劑外，secukinumab 這個新作用機轉的藥物也是治療牛皮癬的另一個選擇。

參、 Secukinumab (Cosentyx) 用於斑塊牛皮癬治療

一、作用機轉

Secukinumab 是個全人類重組、具高親和性之免疫球蛋白 G1κ 的單株抗體，用來治療中至重度牛皮癬⁷，並可作為全身性治療或光照療法的替代藥物¹²。它能選擇性結合在 IL-17A，因而抑制發炎前細胞激素和趨化因子 (chemokines) 的釋放並且防止 IL-17A 結合 IL-17接受器產生後續的發炎反應⁷。

二、用法用量

Secukinumab 以皮下注射給藥，在治療中至重度牛皮癬的初始劑量為在第0，1，2，3，和4週皮下注射300 mg；維持劑量為在每4週皮下注射300 mg¹²。對於體重 ≦ 60公斤的患者，每次使用的劑量為150 mg^9,13。

目前 secukinumab 提供的劑型有注射針筒，和需調配使用的凍乾粉末 (lyophilized powder) 之包裝。每支凍乾粉末小瓶含有150 mg 的 secukinumab，凍乾粉末僅供醫療人員調配使用，在配置時加入1毫升無菌水使最後濃度達150 mg/mL。在調配完成後可立即使用，或是冷藏在2-8℃下24小時內使用完畢^9,12。

在治療前需先評估病人是否有活動性感染 (active infection)，尤其是結核病 (tuberculosis，TB)。活動性結核病不可給 secukinumab；潛伏性 (latent) 結核病在使用 secukinumab 前應先給予結核病藥物做治療^9,12。

三、藥物動力學

Secukinumab 與劑量呈線性的藥動性質，此藥皮下給予的生體可用率為55-77%，由於皮下注射吸收緩慢，因此達最大濃度需5-6天^8,12，經由每4週給藥一次，在24週可達穩定狀態濃度 (steady-state concentration)。在代謝方面，secukinumab 如同內生性的 IgG 蛋白一樣會被降解成較小的胜肽和胺基酸。此藥排除半衰期為22-31天，分布體積和清除率隨著體重增加而上升¹²；老年人的藥動性質與成年人相似⁸。不過目前對於肝腎功能不全是否影響 secukinumab 的藥動性質還未有足夠的資料來說明⁹。

四、療效評估

針對 secukinumab 所做的療效評估有以下幾個試驗：在 ERASURE 試驗中收納738位病人，將 secukinumab 300 mg 或150 mg 以每週給藥一次連續治療5週後再以每四週給藥一次來跟安慰組相比，在第12週PASI 75反應率在 secukinumab 300 mg、150 mg 和安慰組各為81.6%、71.6%和4.5% (P < 0.001)；IGA 分級為0或1則各為65.3%、51.2%和2.4% (P < 0.001)⁷。在治療到第52週時，PASI 75反應率在 secukinumab 300 mg 和150 mg 各為74.3%和60.1%；IGA 分級為0或1則各為60.4%和41.4%¹⁴。由這個試驗中說明 secukinumab 300 mg 療效較150 mg 好且明顯優於安慰組。

在 FIXTURE 試驗有1306位病人，除了相比 secukinumab 和安慰組外，也跟 etanercept (50 mg 每週給藥2次共12週，然後改以每週給藥一次) 做比較。在第12週的 PASI 75反應率在 secukinumab 300 mg、150 mg、安慰組和 etanercept 各為77.1%、66.7%、4.9%和44% (P < 0.001)；IGA 分級為0或1則各為62.5%、51.5%、2.8%和27.2% (P < 0.001)⁷。在治療到第52週時，PASI 75反應率在 secukinumab 300 mg、150 mg 和 etanercept 各為78.6%、65.7%和55.4%；IGA 反應為0或1則各為67.8%、51.4%和37.2%¹⁴。在這個試驗中說明 secukinumab 跟 etanercept 相比有較高的療效且優於安慰組。

另外也有和 ustekinumab (體重 ≦ 100 kg 使用45 mg；＞ 100 kg 使用90 mg) 做療效相比的 CLEAR 試驗，這個試驗收納了676位病人，第4週的 PASI 75的反應率在 secukinumab 300 mg 和 ustekinumab 為50%和20.6% (P < 0.001)，在第16週的 PASI 90反應率各為79%和57.6% (P < 0.001)，而 DLQI 分數在0或1的比率為71.9%和57.4% (P < 0.001)¹⁵。由這個試驗說明 secukinumab 療效略高於 ustekinumab。

所以在不同劑量的 secukinumab 中，以 secukinumab 300 mg 之 PASI 75反應率比150 mg 好 (P < 0.001)⁷，而從這些試驗中也說明了 secukinumab 對於改善中重度牛皮癬的療效明顯優於安慰組，且略優於 etanercept、ustekinumab 這兩個生物製劑。

除了上述試驗外，也有針對 secukinumab 以注射針筒自行注射所做的 FEATURE 試驗，在這個試驗中收納177位病人，以注射針筒自行注射 secukinumab，在第12週評估 PASI 75反應率在 secukinumab 300 mg、150 mg 和 Placebo 各為75.9%、69.5%和0% (P < 0.001)；IGA 分級為0或1則各為68%、53%和0% (P < 0.001)^9,13，由此可看到若以注射針筒自行注射的方式給藥，療效也不受劑型的影響。

五、安全性、副作用和警語

關於安全性方面，ERASURE 試驗在第12週出現感染的比率於 secukinumab 300 mg、150 mg 和安慰組各為29.4%、26.9%和16.2%；而 FIXTURE 試驗中的 secukinumab 300 mg、150 mg、安慰組和 etanercept 各為26.7%、30.9%、19.3%和24.5%⁷。在 CLEAR 試驗中分析 secukinumab 300 mg 和 ustekinumab 第16週的感染的比率各為29.3%和25.3%¹⁵。由試驗中說明了 secukinumab 感染的比例大於安慰組，但跟 etanercept、ustekinumab 相比無明顯差異。

Secukinumab 常見的副作用有鼻咽炎 (11.4-12.3%)、上呼吸道感染 (2.5-3.2%) 和腹瀉 (2.6-4.1%)，較嚴重的副作用則是會惡化克隆氏症 (Crohn's disease)(0.09%)¹²。

還有對 secukinumab 成份有過敏則不建議使用，且在治療期間應避免活性減毒疫苗 (live vaccination) 的接種，以防止感染的情形發生。雖然 secukinumab 懷孕分級為B級用藥，但目前臨床上沒有足夠的研究證實其安全性，除非利大於弊，否則不建議用在懷孕婦女。兒童使用的安全性和有效性尚未建立¹²。

肆、結論

牛皮癬的發生包括許多機轉，其中 IL-17A 是重要的角色。而 secukinumab 就是作用在 IL-17A 這個細胞激素上來改善病人的症狀和增進生活品質，它可當作全身性治療或光照療法的替代藥物，也提供牛皮癬治療的另一個選擇。