慢性血栓栓塞性肺高壓為肺動脈主要血管因血栓栓塞引發血管重塑，造成肺動脈壓力上升，可能導致右心衰竭甚至危及生命。肺動脈內膜切除術 (pulmonary endarterectomy) 是治療 CTEPH 的首選，當無法手術及術後症狀持續或再次復發的有症狀病人，依2015年 ESC/ERS 肺動脈高壓診療指引建議以 riociguat 作為治療藥品。Riociguat 為新一類可溶性鳥苷酸環化酶促進劑，作用於一氧化氮-可溶性鳥苷酸環化酶-環鳥糞嘌呤核單磷酸 (NO-sGC-cGMP) 路徑，有效擴張血管並抑制平滑肌細胞增生，臨床研究結果顯示可改善運動能力、WHO 肺高壓功能分級和肺血液動力學並延緩臨床症狀惡化。

關鍵字： 慢性血栓栓塞性肺高壓、可溶性鳥苷酸環化酶促進劑、riociguat

壹、前言

慢性血栓栓塞性肺高壓是一種罕見且嚴重的疾病，約有2-4%急性肺栓塞病人會發生此併發症¹，因肺血管被組織化的血栓 (organized thrombus) 阻塞²，肺動脈和相關血管重塑導致肺動脈壓力上升。CTEPH 定義為有效抗凝血治療至少三個月以上，經右側心導管測得在休息狀態時平均肺動脈壓持續高於25 mmHg，肺臟灌注影像呈現灌流不一致 (mismatched pulmonary perfusion)³，為世界衛生組織肺高壓分類中的第四類 (World Health Organization, WHO group 4)。運動不耐、疲倦和呼吸困難是常見症狀，若不接受治療隨疾病進展有較高死於右心衰竭的風險^1,4,5。治療方式包含手術和內科療法，手術可直接移除血栓，無法手術及術後持續或復發有症狀 CTEPH 的病人則以藥物治療。Riociguat 為屬於新一類可溶性鳥糞嘌呤核苷酸環化酶 (soluble guanylate cyclase, sGC) 促進劑，在美國2013年及台灣2014年被核准用於治療慢性血栓栓塞性肺高壓及原發性肺動脈高血壓 (idiopathic pulmonary arterial hypertension, WHO group 1)，是第一個核准用於慢性血栓栓塞性肺高壓的藥品，riociguat 可使動脈舒張增加血流，降低肺動脈壓力以改善活動能力和症狀。

貳、 慢性血栓栓塞性肺高壓之病理生理學

肺血管血栓栓塞是導致慢性血栓栓塞性肺高壓的主要原因，與不適當的抗凝血劑治療、大量血栓、殘留血栓及血栓栓塞復發有關⁶，及因持續的大血管阻塞和持續的血管收縮引起肺動脈壓力增加的結果。病理學上之病灶為器質化的血栓緊附著於肺動脈中層取代了正常血管內膜層，可能完全阻塞或形成不同程度的內腔狹窄。肺高壓的形成除了主要肺血管阻塞之外，尚包括續發性的小血管病變，未受影響的血管因血流重分佈形成側枝循環 (collateral vessel) 造成高血流或高壓力狀態，或可能因缺氧、感染或發炎引起肺微血管病變造成有害的血管重塑^1,3,7。

參、慢性血栓栓塞性肺高壓之外科治療

手術是唯一可能治癒的方式，肺動脈內膜切除術 (pulmonary endarterectomy, PEA) 將血栓移除是治療首選，治癒率約50-60%²，可改善運動能力、降低肺血管阻力、肺動脈壓力及可能減少死亡率⁸。所有 CTEPH 病人皆須評估 PEA 可行性，在症狀、血流動力學異常和通氣功能障礙尚輕微時即應評估手術適合性，早期手術可預防不可逆血管病變⁵，術前須評估疾病嚴重程度 (依 WHO肺高壓功能分級)(表一) 和血栓部位於主肺動脈、肺葉動脈或分支肺動脈的手術可行性^7,8。由於 PEA 無法移除遠端栓塞，或已形成的不可逆血管病變，因此術後仍有5-35%病人持續肺高壓⁸。無法進行 PEA 及術後持續或復發肺高壓病人可改採用經皮肺動脈血管氣球成形術 (percutaneous pulmonary balloon angioplasty)，但經驗有限¹；若 PEA 後持續肺高壓症狀應評估肺臟移植³。

 

表一 世界衛生組織肺高壓功能分級⁹

 

肆、藥物治療

根據2015年歐洲心臟學會/歐洲呼吸學會 (European Society of Cardiology/European Respiratory Society, ESC/ERS) 肺動脈高壓診療指引建議適當的藥物治療包括抗凝血劑和利尿劑用於預防血栓形成，降低心臟負荷，當出現心衰竭或低血氧時需同時提供氧氣⁷。治療原發性肺動脈高血壓的肺血管擴張劑和重塑劑之四類藥品-前列腺素類似物 (如 epoprostenol、treprostinil、iloprost)、sGC 促進劑 (如 riociguat)、內皮素拮抗劑 (如 bosentan) 和磷酸二酯酶抑制劑 (如 sildenafil)，用於治療 CTEPH 病人的研究證據顯示，可降低肺血管阻力和肺動脈壓力，改善運動能力和症狀¹⁰。而這四類藥品中，美國及台灣目前僅核准 sGC 促進劑 riociguat 用於 CTEPH 病人。2015年 ESC/ERS 肺動脈高壓診療指引建議 riociguat 用於治療術後症狀持續/復發或經至少一位有 PEA 執行經驗之外科醫師判斷不適合手術的有症狀 CTEPH 病人 (建議等級I；證據等級B)；而核准用於肺動脈高壓但缺乏治療 CTEPH 許可適應症的藥品可考慮用於有症狀且由至少1位有 PEA 執行經驗的外科醫師判斷不適合手術的 CTEPH 病人 (建議等級 IIb；證據等級B)⁷。

一、抗凝血藥品

抗凝血劑之使用為 CTEPH 治療第一步，抗凝血劑使用可預防靜脈血栓復發和肺動脈原位血栓，即使在 PEA 後，建議所有病人終生接受抗凝血治療 (建議等級I；證據等級C)⁷。以靜脈注射傳統肝素 (unfractionated heparin) 或皮下給藥低分子量肝素 (low molecular weight heparin) 達完全抗凝血作用，再加上 warfarin，當 INR 達控制目標 (2.0至3.0)，則停用肝素並持續 warfarin 使用⁵。

二、 Riociguat (Adempas, 愛定保肺) 藥品

（一）作用機轉

Riociguat 為 pyrimidine 衍生物，化學結構 (圖一)。Riociguat 刺激 NO-sGC-cGMP (nitric oxide-soluble guanylate cyclase-cyclic guanosine monophosphate) 路徑使血管擴張，sGC 是 NO 的受體，riociguat 具有雙重刺激 sGC 機制，藉由穩定 NO-sGC 結合使 sGC 對內生性 NO 更敏感，也可藉由不依賴內生性 NO 直接刺激 sGC，一旦 sGC 被活化，催化環鳥糞嘌呤核單磷酸 (cyclic guanosine monophosphate, cGMP) 合成，細胞內 cGMP 可直接促使血管擴張達到降壓效果 (圖二)^2,11。

（二）臨床試驗

一項隨機分派、雙盲、安慰劑對照的 CHEST-1 (Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Soluble Guanylate Cyclase-Stimulator Trial 1) 研究¹²，試驗對象為無法手術，或 PEA 後仍持續或復發之 CTEPH 成人病人，排除過去三個月內曾使用內皮素拮抗劑、前列腺素類、磷酸二酯酶-5抑制劑或 NO 類似物，共納入261位 CTEPH 病人，病人的基礎特性包含 WHO 肺高壓功能分級多數為第二級 (31%) 或第三級 (64%)，72%為無法手術病人，28%病人術後持續或復發肺高壓，6分鐘步行距離 (6-minute walk distance, 6MWD) 為347 ± 80公尺。以1:2隨機分派至安慰劑組或 riociguat 治療組 (0.5 mg tid-2.5 mg tid) 為期16週，研究主要評估指標為6MWD 之變化。結果顯示，在治療16週後，riociguat 組比治療前的 6MWD 增加39 ± 79公尺，而安慰劑組減少6 ± 84公尺，和安慰劑組相比 riociguat 組平均增加46公尺 (95% CI:25-67；p < 0.001)。Riociguat 組減少肺血管阻力226 dyn．sec．cm^-5，而安慰劑組增加肺血管阻力23 dyn．sec．cm^-5，和安慰劑組相比 riociguat 減少平均肺血管阻力246 dyn．sec．cm^-5 (95% CI:-303 to-190, p < 0.001)(表二)。相較於安慰劑組，riociguat 組顯著降低N端前腦利鈉肽 (NT-proBNP) 指數291 ± 1717 pg/mL (p < 0.001) 和改善 WHO 功能層級 (p = 0.003)。嚴重副作用為右心室衰竭 (每組各3%)、昏厥 (riociguat 組2%，安慰劑組3%) 和咳血 (riociguat 組2%)。

 

完成16週 CHEST-1試驗的243位病人，其中有237位進入單組、開放性的延伸試驗 CHEST-2¹³。CHEST-2研究設計為將 CHEST-1試驗接受 riociguat 治療的病人延續結束時劑量，在 CHEST-1試驗的安慰劑組轉換成 riociguat，由起始劑量1 mg 一日三次，再依據收縮壓、副作用和 CTEPH 進展進行8週雙盲劑量調整期，8週後持續 riociguat 治療 (最高劑量至2.5 mg tid)；治療至第一年仍有92%病人持續接受 riociguat 單方肺高壓用藥。研究結果顯示，整體第一年的6MWD 比試驗開始時 (CHEST-1試驗的基礎值) 增加51 ± 62公尺 (表二)，第二年的6MWD 比試驗開始時 (CHEST-1試驗的基礎值) 增加50 ± 68公尺¹⁴。

第一年的 WHO 功能分級比試驗開始時 (CHEST-1試驗的基礎值) 改善者為47%、穩定者為50%、惡化者為3%，第一年無臨床惡化存活率 (clinical worsening-free survival) 為86% (95% CI 80-90)，第一年存活率為97% (95% CI 93-98)，常見藥物相關副作用為頭暈 (10%)、消化不良 (8%)、低血壓 (5%)¹⁴。第二年的存活率為93%，常見藥物相關副作用為頭暈 (11%)、消化不良 (8%)、低血壓(5%)，嚴重不良事件為昏厥 (3%)¹⁴。

（三）建議劑量

Riociguat 口服給藥，起始劑量1 mg 一日三次，如無法耐受藥品降低血壓作用則先以0.5 mg 一日三次為起始劑量，依病人收縮壓和有無低血壓徵兆或症狀調整劑量，若收縮壓持續高於95 mmHg 且無低血壓徵兆或症狀，可將劑量調升增加0.5 mg 一日三次，劑量調升間隔至少2週以上，最高劑量為2.5 mg 一日三次；如任何時候出現低血壓症狀，每次劑量調降0.5 mg。有吸菸習慣病人可能需要高於2.5 mg 一日三次的劑量，若停止吸菸應考慮降低劑量^4,11。

（四）藥品動力學

口服生體可用率約94%，服藥後1至1.5小時達最高血中濃度，病人排除半衰期為12小時，分佈體積約30公升，血中蛋白結合率約95%，主要經由 cytochrome P450 (CYP)1A1、CYP3A、CYP2C8和 CYP2J2代謝清除，CYP1A1催化形成主要活性代謝物，香菸煙霧所含多環芳香烴碳氫化合物 (polycyclic aromatic hydrocarbone) 會促進 riociguat 代謝。主要活性代謝物僅有原藥的1/3至1/10藥理活性，活性代謝物進而被代謝成不具活性的 N-glucuronide。健康受試者放射標記在口服後總放射活性回收量於尿液約33-45%及糞便約48-59%¹¹。

（五）安全性

Riociguat 具低血壓風險，禁止與硝酸鹽類或 NO 類似物 (如亞硝酸戊酯) 及 PDE 抑制劑 (如：sildenafil、tadalafil 或 vardenafil) 併用，可能造成有症狀低血壓。Riociguat 和主要活性代謝物是轉運蛋白 P-glycoprotein (P-gp) 和 breast cnacer reisitance protein (BCRP) 之受質，因此與 azole 類抗黴菌藥 (如：ketoconazole、itraconazole) 或蛋白酶抑制劑 (如：ritonavir) 等強效多重路徑 CYP 及 P-gp/BCRP 抑制劑併用時，會延長 riociguat 末端清除半衰期和減少總清除率，建議以0.5mg 一日三次為起始劑量^4,11。常見副作用包括頭痛、消化不良和胃炎、頭暈、噁心、腹瀉、低血壓、嘔吐、貧血、胃食道逆流疾病和便秘，嚴重副作用為低血壓和出血，治療期間應密切監測低血壓症狀；嚴重出血發生率2.4%，嚴重咳血1%⁴。妊娠用藥分級為X級，因此禁用於懷孕婦女，當有生育能力的女性病人於開始治療前、治療期間每個月及停藥後一個月應執行懷孕檢測¹⁵。

伍、結語

早期診斷慢性血栓栓塞性肺高壓並接受治療可預防不可逆的血管病變，建議終生抗凝血治療以預防血栓復發，手術為主要治療方式，不適合手術者以藥物治療。Riociguat 可降低血管阻力、肺動脈高壓，改善並維持6分鐘步行距離和活動能力，主要適用於 WHO 功能分級 II 和 III 無法手術及術後症狀持續/復發病人，對於嚴重慢性血栓栓塞性肺高壓病人，存活率和生活品質之長期影響仍需更多研究證實臨床效益。