許多慢性骨髓性白血病人者會攜帶費城染色體基因異常，是由於第9對染色體和第22對染色體之間的相互易位產生，帶有 BCR-ABL (breakpoint cluster region-abelson) 融合基因編碼組成活性的酪氨酸激酶蛋白質，引起骨髓系細胞大量增殖及分裂。

酪胺酸激酶抑制劑為治療慢性骨髓性白血病的首選治療藥物，顯著提高長期存活率及快速達到分子學反應。Imatinib 是最早用來治療慢性骨髓性白血病的酪胺酸激酶抑制劑，但有些病人會對其產生抗藥性及耐受不良，於是第二代酪胺酸激酶抑制劑成為使用第一線 imatinib 藥物治療慢性骨髓性白血病人者失敗時的另一項選擇，能達到較佳治療效果。

關鍵字： 慢性骨髓性白血病、BCR-ABL 融合基因、酪胺酸激酶抑制劑、chronic myeloid leukemia、BCR-ABL fusion gene、tyrosine kinase inhibitor

壹、前言

慢性骨髓性白血病 (chronic myeloid leukemia, CML) 是一種骨髓增生性疾病，1960年 Rudkin 等人發現一種特殊染色體異常，後來將此染色體命名為費城染色體 (Philadelphia chromosome)。患者初期大都無明顯症狀，多半是體檢發現白血球數急劇升高，或是因脾臟腫大壓迫到胃部導致左肋緣下疼痛。80%病人病程變化處在慢性期，當疾病惡化至加速期或急性轉化期，存活期將大大縮短。

貳、病因

慢性骨髓性白血病的病徵特點是第9對與第22對染色體相互易位t (9:22) (q34; q11)，產生一個異常的費城染色體。第9對染色體上 ABL (abelson) 基因異位接到第22對染色體上 BCR (breakpoint cluster region) 基因，形成之 BCR-ABL 融合基因轉譯成結構活躍性酪胺酸激酶 (tyrosine kinase)，磷酸化受質刺激有絲分裂、抑制細胞凋亡，造成骨髓造血幹細胞惡性增生，白血球過度製造引起慢性骨髓性白血病 (圖一)^1,2。

 

參、發生率

慢性骨髓性白血病約佔成人白血病15-20%，年發生率十萬分之一到二，且隨年齡增加，較少發生在幼童，男性發生率稍比女性多兩倍 (1.3～2.2：1)；平均發生年齡為53歲³。

唯一已知風險暴露高劑量離子輻射，以往有三大族群有較高比例發生率：一、在日本廣島、長崎原子彈爆炸的悻存者。二、在英國，僵直性脊椎炎患者接受脊椎放療。三、接受放射線療法子宮頸癌病人⁴。

肆、診斷

初步疑似慢性骨髓性白血病可透過骨髓及血液檢查，而後經細胞遺傳學檢查、螢光原位雜交法 (fluorescence in situ hybridization, FISH) 或反轉錄聚合酶鏈反應 (reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR) 查出有費城染色體及 BCR-ABL 基因轉位 (表一)。

 

 

伍、疾病分期

依照世界衛生組織定義慢性骨髓性白血病病程進展分期 (表二)⁶：慢性期 (chronic phase)、加速期 (accelerated phase)、急性轉化期 (blast crisis)。另外與常用標準 MD Anderson Cancer Center 公布分期標準差異在於急性轉化期定義週邊血液或骨髓芽細胞大於30%。大約85%病人診斷時為慢性期，此時出現的症狀有疲勞、發燒、出汗、白血球數增加及觸診可摸到脾臟腫大，壓迫到胃部造成食慾減少；在無 imatinib 之前存活期大約5-6年，當疾病進展到加速期，病情逐漸惡化，存活大約1年，到急性轉化期，病情類似急性白血病，有出血、瘀斑、骨頭疼痛、發燒、貧血、血小板低下及嗜鹼性球增加，時間為時大約3-6個月。

 

表二 依照世界衛生組織定義慢性骨髓性白血病分期標準⁶

 

陸、治療反應與病情監測

有三種標準是臨床用來評估慢性骨髓性白血病治療的成效 (表三)^7,8：一、達到完全血液學上反應 (Complete Hematologic Response, CHR)；二、細胞遺傳學反應 (Cytogenetic response)：採用骨髓細胞遺傳學檢查或 FISH 偵測細胞內費城染色體含量；三、分子學上反應 (Molecular response)：PCR 偵測 BCR-ABL 含量百分比。除了達到治療目標外，達到目標時間點也十分重要，根據歐洲白血病網站 (European LeukemiaNet) 治療準則 (圖二)⁶，理想情況下在第三個月可達到部份染色體反應，疾病有較佳的控制，日後有較高比例達到主要分子學反應。最完美理想的目標是達到完全分子學上反應能持續兩年以上，才有停藥或減少疾病復發可能性。

 

表三 慢性骨髓性白血病疾病緩解的定義與檢驗的時機點^7,8

 

柒、藥物治療

MD Anderson Cancer Center 自1970年共納入2,035人，使用酪胺酸激酶抑制劑治療，估計10年存活期約82%。自1970-1980年代以 hydroxyurea 基礎治療，中位存活期約4年。1981年至1990年以 α-interferon 治療，中位存活期約6.5年，若自1991年至2000年療程後續以 imatinib 治療，估計額外可延長壽命超過十年⁹。

捌、藥物個論

一、酪胺酸激酶抑制劑 (Tyrosine kinase inhibitors, TKIs)

2001年人類史上第一個口服標靶性用藥 imatinib 誕生，作用機轉為佔據 BCR-ABL tyrosine kinase 上 ATP 結合位置，無法磷酸化受質而啟動下游訊息傳遞。因 BCR-ABL 結構發生突變導致抗藥性或不能忍受第一代 imatinib 副作用，2006年後第二代酪胺酸激酶抑制劑 nilotinib、dasatinib 等陸續上市。

（一）Imatinib (Glivec)

慢性期口服400一天一次，可增加至每日600 mg；加速期或急性轉化期則600 mg，可增加至800 mg (400 mg 一天兩次)。副作用：疲勞、水腫、體液滯留、噁心、腹瀉、抽筋、皮膚疹、充血性心臟衰竭、骨髓抑制。需伴隨食物服用及喝一杯水減少胃部不適。與 CYP3A4抑制劑併用會增加 imatinib 濃度，為強力 CYP3A4誘導劑可能會降低本藥濃度，需增加50%劑量﹔本身是 CYP3A4、2C6、2C19受質，如與 warfarin 併用會增加出血風險。懷孕分級D級，TKIs會致畸胎，懷孕期間禁用，可使用白血球分離術 (leukapheresis) 及 hydroxyurea¹⁰。健保適應症用於新診斷 CML 病人、加速期、急性期或經 α-interferon 治療無效慢性期之病人。

（二）Nilotinib (Tasigna)

效力是 imatinib 的20倍，對 ABL 突變基因型 V299L 和 F317L 有效。新診斷慢性期之費城染色體陽性 CML 病人300 mg 一天兩次，或對先前 imatinib 治療失敗之慢性期或加速期 CML 病人400 mg 一天兩次，須空腹使用因食物會增加藥物濃度，劑量間隔12小時。副作用包括中性白血球缺乏及血小板減少 (20-30%)、肝功能異常 (10-15%)、脂解酶及澱粉酶升高 (10-15%)，有延長 QT 間隔及猝死案例，避免用在低血鉀、低血鎂、QT 間隔延長症候群。一項隨機第三期臨床試驗，比較 nilotinib (400、300 mg 一天兩次) 與 imatinib (400 mg、一天一次)，nilotinib 有較高比例達到 CCyR (78-80% vs.65%)；MMR (43- 44% vs. 22%)，且在治療12個月後轉變為加速期或急性期比例也較低 (< 1% vs.11%)¹¹。

（三）Dasatinib (Sprycel)

為 SRC 及 ABL 家族抑制劑，效力是 imatinib 的325倍，除了 T3151突變無效外，對 ABL 突變基因型 Y253H, E255K/V,或 F359C/V 有效。慢性期100 mg 一天一次，當無法達到血液學或細胞遺傳學反應，劑量可加至140 mg 一天一次；加速期或急性期140 mg 一天一次，最大劑量180 mg。副作用包括：骨髓抑制 (50%)、肋膜積水 (9%)、出血 (4%)、呼吸困難 (6%)，疲勞 (3%)。一個大型隨機研究探討在慢性期第一線治療，比較 dasatinib 100 mg 與 imatinib 400 mg，dasatinib 有較高比例於治療12個月達到 CCyR (83% vs.72%)；MMR (46% vs. 28%)¹²。

（四）Ponatinib (Iclusig)

美國 FDA 核准適應症為其他 TKIs 治療無效，包含 T3151突變之慢性期、加速期、急性期的慢性骨髓性白血病或費城染色體陽性急性淋巴性白血病。因致命性血塊及嚴重性血管狹窄，FDA 於2013年12月發出警語若出現心臟休克或中風等症狀應立即就醫且侷限於病人無其他 TKIs 可用的情況下使用。45 mg 一天一次持續治療，本身為 CYP3A4/5受質，當合併使用強力 CYP3A4抑制劑如葡萄柚製品時，需減少劑量為30 mg 一天一次。

（五）Bosutinib (Bosulif)

為第二代 Src/Abl 的酪胺酸激酶抑制劑，BCR-ABL 結合強度為 imatinib 的兩百倍，因對 c-Kit and PDGFR (platelet derived growth factor receptor) 有較弱抑制活性，因此相對減少骨髓抑制及肋膜積水等副作用。美國 FDA 核准適應症為其他 TKIs 治療無效之慢性期、加速期、急性期的慢性骨髓性白血病，劑量為500 mg 一天一次，倘若治療8週無法達到完全血液學上反應或12週無法達到完全染色體反應，劑量可增加至600 mg 一天一次。一個臨床試驗納入288位慢性期的慢性骨髓性白血病病人，在 imatinib 治療失敗之後服用 Bosutinib，在追蹤24個月後：完全血液學上反應86%，完全染色體反應41%，推估2年存活率達92%¹³。常見的第三及第四級不良反應為腹瀉 (8%)、紅疹 (9%)、血小板減少 (5-10%)。

二、 蛋白質合成抑制劑 (Protein Synthesis Inhibitor)-Omacetaxine mepesuccinate (Synribo)

於2012年十月美國 FDA 核准適應症為治療至少對兩種以上酪胺酸激酶抑制劑有抗藥性或耐受性不良的慢性期或加速期之慢性骨髓性白血病。作用機制尚未完全確定，它是可逆性抑制蛋白質合成抑制劑，其結合核糖體 (ribosome) 次單元A-位點，干擾支鏈延伸步驟及抑制蛋白質的轉譯。它直接獨立與 BCR-ABL1結合，能克服 BCR-ABL 突變對酪胺酸激酶抑制劑產生之抗藥性，如 T3151突變。誘導治療劑量為皮下注射1.25 mg/m²，一天兩次，連續注射14天，28天為一周期，直到達到血液學上反應；維持治療為1.25 mg/m²，一天兩次，連續注射7天，28天為一周期⁶。常見副作用：血小板缺乏 (58%)、貧血 (36%)、嗜中性白血球減少、腹瀉 (44%)、發熱 (32%)、噁心 (26%)、無力 (21%)。另外可能會引起骨髓抑制、顱內或胃腸道出血、高血糖，需接受監測，謹慎使用。

三、異體造血幹細胞移植

目前唯一有疾病治療痊癒的可能性，移植成功取決有人類白血球抗原 (Human leukocyte antigen, HLA) 吻合的兄弟姊妹、疾病處於慢性期、年輕病人、診斷到移植時間小於12個月等；當病人無法達到分子學上緩解或對 imatinib 有抗藥性和第二代 TKIs 治療無效可以考慮。國際骨髓移植登記 (International Bone Marrow Transplant Registry, IBMTR) 報告指出超出6,000名移植病人，在慢性期且有組織抗原吻合的兄弟姊妹移植後5年存活期達60%，但20年存活期為40-45%。

玖、結論

劃時代標靶性用藥被譽為神奇子彈 imatinib 問世，酪胺酸激酶抑制劑相繼發展，對慢性骨髓性白血病人者提供更多治療選擇方案；imatinib、nilotinib 及 dasatinib 健保給付差不多，臨床藥物選擇取決於疾病的階段、藥物副作用及其對 BCR-ABL 基因突變的相對有效性。三個月一次 RT-PCR 作為藥物治療效果評估與疾病監測，利於早期發現疾病惡化復發，調整疾病治療方針。