異常性脂蛋白血症普遍存在於糖尿性腎病人，尤其患有心血管相關疾病的病人，更易增加死亡率和合併症。糖尿性腎病常合併有高膽固醇血症、低的高密度脂蛋白、高的低密度脂蛋白。研究發現因高血脂易造成蛋白尿、腎臟功能異常和末期腎病。糖尿性腎病的主要特徵是糖尿性腎絲球病變和相關的蛋白尿。在糖尿性腎病中造成腎絲球硬化的主要機轉是腎絲球動脈硬化。在藥物治療方面，statins 類藥物使用在糖尿性腎病中，可防止蛋白尿產生和腎功能異常。使用降低血液中低密度脂蛋白與膽固醇的 statins 類藥物，雖可減少動脈硬化的程度，但卻無法減少糖尿性腎病病人死亡率的發生。因此本篇文章是探討在糖尿性腎病的患者經由病理機轉和臨床試驗的研究，來分析異常性脂蛋白血症的相關事宜，同時一起討論有關處理非高血壓性糖尿病的尿蛋白，以避免腎功能的惡化。

關鍵字： 異常性脂蛋白、糖尿性腎病、statins 類藥物

壹、前言

異常性脂蛋白血症普遍存在於糖尿病、慢性腎臟病、和糖尿性腎病病人。所謂異常性脂蛋白血症是指脂肪濃度、不正常的脂蛋白結構、和不正常的脂蛋白組成和密度。在糖尿病族群中，異常性脂蛋白血症形成慢性腎臟病和腎功能異常有明顯的相關性。異常性脂蛋白會加速慢性腎臟疾病的惡化，也會造成腎絲球硬化和腎絲球廓清率下降，因此在糖尿性腎病病人中，高脂蛋白血症更須要預防和控制。當腎功能降低和蛋白尿增加時，異常性脂蛋白血症變得更加嚴重。Statins 類藥物使用在慢性腎臟病和糖尿性腎病中，可防止蛋白尿產生和腎功能異常。但在大型研究 (SHARP) 中卻發現此類藥物在慢性腎臟病人，無法降低末期腎病 (ESRD) 的形成¹。一般文獻只單獨探討糖尿病或慢性腎病的治療，本篇將探有關第二型糖尿病腎病的相關事宜，進一步治療和預防非高血壓性尿蛋白造成腎功能的異常。

貳、病理機轉

第二型糖尿病是主要引起慢性腎臟病和 ESRD 的頭號殺手。所謂糖尿性腎病變是定義在糖尿病病人尿液中有白蛋白包括微小蛋白尿和巨大蛋白尿。一般而言蛋白尿在糖尿病病程中可很快被檢測到，但是巨大蛋白尿卻只有5至20%的糖尿病病人中被偵測到，因此糖尿性腎病和蛋白尿可以被一起定義，但是和腎功能惡化不能相提並論²。在第二型糖尿性腎病較第一型糖尿病有結構異質性的情況。第一型糖尿性腎病主要的特徵是腎絲球肥大、腎絲球基底膜增厚、瀰慢性間質細胞硬化、和微小血管的血管瘤及動眽硬化。但是在第二型糖尿病糖尿性腎病病人經由腎臟切片，卻有45至57%的異常³，因此要確定是否造成糖尿性腎病，則必須要切片來証實。約有40%的糖尿病病人會形成糖尿性腎病，即使是血糖維持正常的情況下。微小蛋白尿不是形成第二型糖尿病中造成腎臟功能異常的危險因子，因此脂質相關性腎毒性被認為是引起腎臟功能惡化的原因。在1983至1987年未使用降脂藥物時，在糖尿病人經常偵測到脂蛋白異常，常患有高濃度膽固醇 (cholesterol)、低濃度高密度脂蛋白 (HDL)、高濃度的極低密度脂蛋白 (VLDL)、低濃度的 apoA1、和高濃度的低密度脂蛋白 (LDL)。研究發現高膽固醇血症和糖尿性腎病進行、腎功能惡化、和 ESRD 有相關性⁴。在1998至2001年中在慢性腎臟病的患者均患有高三酸甘油脂 (TG)、高含膽固醇脂蛋白 (Cholesterol-rich lipoprotein)、低濃度的 HDL。令人百思不解的是，在糖尿性腎病的病人較慢性腎臟病或糖尿病病人有較嚴重的異常性脂蛋白血症，可能是在第二型糖尿病人中，會產生高膽固醇性脂蛋白、肝性 VLDL 合成增加、加速自由脂肪酸回流、促進肝脂酶活性的產生。在慢性腎臟病病人體內會降低處理高膽固醇脂蛋白的產生，同時抑制脂蛋白酶移除 VLDL 和 chylomicron 的功能，導致 IDL 的增加。造成 HDL 無法正常產生，導致膽固醇運輸被抑制，因此在這些病人會因蛋白尿和低白蛋白血症引起脂蛋白代謝異常。在1936年，糖尿病腎臟中發現在腎絲球有脂肪物質的堆積。在動物實驗中亦可發現有膽固醇、三酸甘油脂、和磷脂質累積在腎絲球中。在病理切片可以發現腎絲球硬化的情況包括腎絲球有累積蛋白質、脂肪、巨噬細胞的情況，這和動脈硬化的形成相似⁵。在40%的第二型糖尿病合併有微小蛋白尿病人中，呈現間質小管的纖維化。動物研究發現在高膽固醇老鼠沒有腎絲球疾病的情況下，將呈現間質細胞纖維化和腎小管的萎縮。在第二型糖尿病不管是否有合併慢性腎臟病的情況下，高血脂症與尿蛋白、腎功能異常、和 ESRD 有明顯的相關性。

參、治療

脂質異常會加速慢性腎臟疾病的惡化，進而造成腎絲球硬化和腎絲球廓清率下降，若再加上一些危險因子例如糖尿病和慢性高血壓，造成腎功能會加速惡化，因此糖尿病合併有高血脂的病人更須要預防和控制。然而過去對於 statins 藥物在腎臟疾病使用的安全性存在疑慮，從表一中可知在腎功能異常的病人，對於這些藥物需要做劑量的調整。過去文獻中對於 statins 治療過程中，甚少引起急性腎衰竭和腎功能異常的現象，也不會增加血尿、蛋白尿、和腎細胞的破壞與腎絲球的異常，因此可安全使用在慢性腎臟疾病、ESRD、和透析病人，甚至腎臟移植病人⁶。

 

Statins 類藥物主要抑制 HMG-CoA 還原酶，可以活化 eNOS、維持腎絲球過濾率、和腎臟血流。在一個大型的 SHARP (Study of Heart and Renal Protection) 臨床實驗 (9438人) 中，大於40歲的慢性腎病病人，每天接受20 mg simvastatin 合併10 mg ezetimibe 持續服用5年，其中有33%透析病人 (3023人) 和23%糖尿病病人 (2094人)，這些病人和服用安慰劑的病人相比，明顯降低心血管的罹患率達17%⁷。ALERT (The Assessment of Lescol in Renal Transplant Trails) 研究中發現，在2012個腎臟移植的病人於移植後5至6年間，每天服用 fluvastatin (40-80 mg) 的病人，均有明顯降低心血管疾病，但是 statins 的藥物並沒有改變 ESRD 的進行⁸。在劑量的使用上，546個糖尿病、慢性腎臟疾病，與冠狀動脈疾病的病人，使用高劑量 (80 mg/day) 與低劑量 (10 mg/days) atorvastatin 5年後，觀察使用高劑量發生中風的機率只有4.8%，而使用低劑量卻有7.3%⁹。在 SHARP 的研究中，使用低劑量 simvastatin (20 mg/day) 合併 ezetimibe (10 mg/day) 可降低 LDL-C 約1 mmol/L¹⁰。另外在使用 Fibrate 方面的研究上，VA-HIT (Affairs High-density lipoprotein Intervention Trial) 研究發現，在糖尿病與慢性腎臟疾病的病人，使用 gemfibrozil 也可降低心臟血管方面的疾病。在 DAIS (Diabetes Atherosclerosis Intervention Study) 和 FIELD (FenofibrateIntervention and Event Lowering in Diabetes) 研究指出，糖尿病病人使用 fenofibrate 治療，可明顯減少蛋白尿快速產生的危險性，亦可降低蛋白尿的產生，但卻無法改變從大分子蛋白尿變成小分子蛋白尿的進行 (表二)。而在 AdDIT (Adolescent type-Diabetes mellitus cardiorenal Intervention Trials) 則提供了新的治療方向，它們將 atorvastatin 與 quinapril 合併使用，能有效預防心臟血管和腎絲球動脈硬化的合併症¹¹。

 

肆、討論

2012年 KDOQI 臨床指引，將糖尿病和慢性腎臟疾病的病人有關治療計劃做一修正，針對在慢性腎臟疾病中對於高血糖和糖尿病病人照護中，在血液中 HbA1c 控制在7%以下，則可減少微小血管的病變，但也要防止低血糖的危險性。研究顯示減少血中 LDL-C 的濃度，可降低糖尿病與慢性腎臟疾病人動脈硬化的危險性¹²。另一大規模研究結果，得知使用降脂質藥物在糖尿性腎病病人，明顯減少腦血管病變與死亡率。因此在治療異常性脂蛋白血症須多方面進行，如：調整生活形態、藥物、適當的營養和運動。雖使用高劑量 atorvastatin 可降低心臟血管方面的疾病，但是卻沒有降低疾病的罹患率。然而使用高劑量的降血脂藥物，容易發生肌肉病變，例如 Simvastatin 在每天服用20 mg 時，約有0.02%發生的機率，如果劑量提高40 mg，則有0.07%，如果劑量是80 mg，則增加10倍，且因藥物的不同而有所不同，這可能是和親水性和細胞穿透性有關，尤其是腎功能不好的情況下，例如中度慢性腎臟疾病的病人，對於藥物劑量的使用，需適當調整¹³。因此合併其他降血酯藥物的治療，是一種新的趨勢。在觀察研究有關異常性脂蛋白血症和腎功能，在第二型糖尿病不管是否有合併慢性腎臟病的情況下，高脂蛋白血症和尿蛋白、腎功能異常、和 ESRD 有明顯的相關性。在過去文獻中對於 statins 治療過程都沒有引起急性腎衰竭和腎功能異常的現象，也不會增加血尿，蛋白尿和腎細胞的破壞與腎絲球的異常，因此可安全使用在慢性腎臟疾病、ESRD、和透析病人，甚至腎臟移植病人。但是 fibrate 類藥物會增加血清中 creatinine (Cr)，停藥後即可恢復正常，但是對於慢性腎臟疾病病人使用 fibrate 仍要監控 Cr 的濃度，其中 fenofibrate 在糖尿病病人對腎功能有一好處，可完全降低小分子蛋白尿的產生和冠狀動脈血管新生，對於洗腎或腎臟移植病人建議使用 gemfibrozil 而不使用 fenofibrate，在 GFR < 60 mL/min/1.73 m²要調降劑量或對於 GFR < 15 mL/min/1.73 m²則避免使用¹⁵。在第二型糖尿病合併有高血壓的病人，使用 RAS 抑制劑可防止大分子蛋白尿產生，但是如果停藥以後蛋白尿會很快發生。對於中度異常腎絲球廓清濾和大分子蛋白尿的病人，有些文獻強烈的證據證明，使用 ARB 藥物在第二型糖尿病的病人，可有利於減緩腎絲球廓清濾的喪失和晚期腎衰竭的發生。

伍、研究方面

在糖尿性腎病病人之高血糖治療和照顧，必須評估血糖控制的效果，且應針對早期和晚期腎絲球廓清濾的喪失與糖尿性腎病的健康預後指標做評估。對於糖尿性腎病病人，如何使用 statins 藥物來預防心血管疾病的產生，應完整分析第五期慢性腎臟疾病病人使用藥物的情況。進一步分析和研究糖尿性腎病病人或糖尿病合併有腎臟透析與腎移植病人，降血脂藥物在預防心血管疾病的效果，並同時建立糖尿性腎病病人治療時 LDL-C 的程度。還有觀察降血脂藥物在蛋白尿、腎絲球廓清濾低下與糖尿病之末期腎衰竭病人之治療效果。最近學者ㄧ致建議評估尿蛋白分泌的耐受性影響的程度來代替測試尿蛋白，當作預後的指標。利用 ACE-I、ARB、renin 抑制藥物、mineralocorticoid 接受器抑制藥物，評估糖尿性腎病合併蛋白尿的進程。最後仍建議進行腎臟切片才能夠詳細評估腎絲球構造和腎絲球廓清率的喪失，以便早期預防。

陸、結論

在動物模型中，異常性脂蛋白血症會引起腎絲球硬化和間質小管纖維化。在糖尿性腎病中，異常性脂蛋白症與尿蛋白、腎功能惡化、ESRD 有明顯相關。在臨床試驗告訴我們使用抗血脂藥物對於腎功能惡化是少有幫助，因此目前在糖尿性腎病病人中更無足夠的證據證明使用抗血脂藥物來預防和阻止腎功能惡化以及 ESRD 的產生。