摘要

一位腎功能不全接受規律血液透析的68歲結核性脊椎炎女性病人，因肺炎接受經驗性抗生素 cefoperazone 2 g + sulbactam 2 g (Brosym) 治療，治療一周後，疑似 cefoperazone 引起凝血酶原時間 (prothrombin, PT) 及國際標準化比值 (international normalized ratio, INR) 異常嚴重升高，進一步造成牙齦出血、血尿及腸胃道出血。改用其他抗生素，並給予3天維他命 K1及新鮮冷凍血漿治療後，凝血指數逐漸回復且出血現象好轉。Cefoperazone 為結構上帶有 N-methyl-thiotetrazol (NMTT) 支鏈抗生素，會抑制肝臟中環氧化維生素K還原酶 (vitamin K epoxide reductase)，引起維他命K缺乏，造成凝血因子減少與凝血酶原時間 (PT) 及國際標準化比值 (INR) 升高。肝臟製造凝血因子 II、VII、IX、X 時須有維他命K，缺乏維他命K將導致凝血指數異常與出血問題。本案例以 Naranjo score 評估表評分為6分，顯示此案例「極有可能」為使用 Brosym 引起凝血功能異常合併自發性出血。有鑒於國內目前沒有相關凝血功能異常合併自發性出血之案例文獻報導，本文藉此案例討論具有多項危險因子之病人使用 Brosym 時，建議嚴密切監測 PT、APTT 及 INR。在感染控制的同時，以確保病人的用藥安全。

關鍵字： cefoperazone、N-methyl-thiotetrazol (NMTT)、INR、維他命K1

壹、前言

臨床上，若缺乏維他命K，尤其是肝硬化或是服用抗凝血藥物的病人，會使肝臟無法製造足夠的凝血因子 II、VII、IX、X，進而導致 PT、APTT 及 INR 延長。Brosym 是第三代頭孢菌素 cefoperazone 500毫克加上內醯胺抑制劑 sulbactam 500毫克之複方抗生素注射劑¹。Brosym 於103年2月19日取得衛生福利部藥品許可證，並於同年9月獲得健保給付，同成分同劑型藥品曾在1986年於日本上市。有鑒於國內使用經驗不多，同時之前國內也沒有相關凝血功能異常合併自發性出血之案例文獻報導。藉由此案例探討提醒臨床使用 Brosym 治療感染時，須審慎評估病人有無發生凝血功能異常之危險因子，以避免發生藥物不良反應。

貳、案例報告

一位68歲女性病人，身高151公分，體重40公斤，之前無藥物過敏記錄，因持續性的下背疼痛於2015年4月13日入院接受治療，診斷為脊椎壓迫性骨折。在住院過程因結核性脊椎炎、癲癇及真菌血症，接受藥物治療，自4月22日開始接受 rifampin 150 mg + isoniazid 100 mg (Rifinah)、ethambutol (EMB) 與 pyrazinamide (PZA) 抗結核藥物治療。7月3日因肝功能指數上升而停用 Rifinah，7月8日因肝功能指數回復而續用 Rifinah，至出院前肝功能指數皆在正常範圍。病人7月20日因發燒合併肺炎，接受經驗性抗生素每12小時1次 cefoperazone 2 g + sulbactam 2 g (Brosym) 進行治療 (表一)。給予 Brosym 治療前測得病人 PT 為14.6秒 (正常值：10-13)，APTT 為33.7秒 (正常值：23.9-35.5)，INR 為1.3 (正常值：< 1.2)，治療後病人未再發燒，並同時維持其它藥物的治療。Brosym 治療第6天早上，觀察到病人左嘴角流出紅色分泌物，以棉枝清潔口腔內時有出血情形。由於患者牙關緊閉無法找到出血點，初判可能是牙齦出血並密切觀察。Brosym 治療第7天常規性檢測發現病人出現凝血指數 PT 為38.1秒，APTT 為57.8秒，INR 為3.4異常偏高及出現血尿 (表二)。在排除抽血過程有抗凝劑污染、服用抗凝血劑或接受 Heparin 治療等外在因素後，醫師和藥師研判疑似 Brosym 造成凝血數值異常，因此改用其他抗生素，同時給予新鮮冷凍血漿2單位輸注及維他命 K1治療。在當晚鼻胃管反抽40毫升呈現咖啡色之液體，懷疑有上消化道出血，將口服 esomeprazole 改成針劑並禁食。停用 Brosym 改用其他抗生素，同時給予三天新鮮冷凍血漿及維他命 K1補充。停用 Brosym 第1天患者有出現自解100克橘紅色軟便，停用 Brosym 第三天後凝血功能回復，同時血尿與上消化道出血均好轉，由於病人情況穩定，8月5日應家屬要求轉至當地區域醫院繼續治療。

 

 

參、 Brosym 延長凝血酶原時間與相關機轉文獻探討

Brosym 為 cefoperazone 500毫克加上 sulbactam 500毫克之複方抗生素。Cefoperazone 藉由阻礙細菌增殖期細胞壁的合成以達殺菌作用，是一個低度誘導β-lactamase 的抗生素，在革蘭氏陽性菌方面，可以對抗除了 MRSA 之外的葡萄球菌；可以對抗包括 Pseudomonas aeruginosa、Escherichia coli、Klebsiella 等陰性菌，但對 Stenotrophomonas maltophila 無效。Sulbactam 是內醯胺抑制劑 可以抑制β-lactamase 的 Ic、II、III 及 IV 型，以及稍微讓β-lactamase 的 Ia 及 V 不活化，提高 cefoperazone 在體內穩定性。Sulbactam 可對抗 Acinetobacter 屬的革蘭氏陰性菌，和 Bacteroides 屬等厭氧菌。Brosym 適應症為上/下呼吸道感染、上/下泌尿道感染、腹膜炎、膽囊炎、膽管炎及其他腹腔內感染、生殖道感染、創傷燙傷、手術後之二次感染，有很好的組織穿透力¹。Cefoperazone 75%由肝臟膽汁排除，25%由腎臟排除；而 sulbactam 幾乎全由腎臟排除。臨床上建議成人每日使用劑量 cefoperazone 4 g/sulbactam 4 g，間隔12小時，分兩次投藥。在腎功能不全者建議劑量，cefoperazone 劑量不需調整。在肝功能不全者，建議 cefoperazone 每日劑量不超過4 g，在肝、腎功能皆不全的病人建議需降低使用劑量，cefoperazone 每日劑量1-2 g^1,2。此案例雖然為嚴重腎功能不全並接受規則血液透析的患者，同時肝功能正常，所使用劑量每12小時投予 cefoperazone 2 g/sulbactam 2 g 屬於正常劑量使用範圍，但仍發生造成凝血功能異常合併出血現象。

Cefoperazone 會減少腸道內製造維他命K菌叢，同時因為結構上帶有N-methyl-thiotetrazol (NMTT) 支鏈如圖一，會抑制肝臟中環氧化維生素K還原酶 (vitamin K epoxide reductase)，造成維他命K製造減少^2-4，維他命K缺乏會使肝臟無法製造足夠的凝血因子 II、VII、IX、X，進而使 PT、APTT 延長，嚴重缺乏時甚至會發生出血。先前文獻指出 cefoperazone 造成延長凝血酵素原時間比例約4%，臨床上 cefoperazone 造成嚴重出血比例大約是0.4%⁴。

 

維他命K在自然界中分成維他命 K1與維他命 K2兩類。維他命 K1為植物行光合作用的維他命K，人類可從飲食中攝取綠葉蔬菜與植物油得到，進一步由肝臟及腸道中細菌轉變成維他命 K2，只有維他命 K2才可以在肝臟中合成為凝血因子。維他命K為脂溶性維他命，需要在膽汁共存下在小腸吸收，臨床上造成維他命K缺乏原因，除了肝臟功能異常而減少維他命K合成，如果膽汁分泌障礙 (原發性膽管膽道炎、原發性硬化性膽管炎、膽道閉鎖或家族性肝內膽汁滯留症) 及小腸功能異常 (小腸發炎或短腸症候群) 也會導致減少維他命K吸收⁵。此外廣效性抗生素的使用，如第二代與第三代頭孢菌素也可能造成維他命K缺乏。臨床上治療維他命K缺乏可以經由靜脈、皮下或肌肉投予維他命 K1補充，約12小時產生作用，至少20-24小時才會回復凝血功能，如果病人肝功能不佳可能需要更長時間。因此會同時給予新鮮冷凍血漿治療，立即補充不足的凝血因子。

回顧本案例造成凝血異常原因，病人肝功能正常，可先排除因肝臟衰竭使維他命K合成減少；再者醫療團隊於一個月前有執行腹部超音波排除膽道問題造成膽汁分泌障礙，病人也沒有短腸症候群或小腸發炎問題減少維他命K吸收。另外，查詢病人住院用藥並排除原本服用的慢性藥物，醫療團隊研判應為 cefoperazone 導致維他命K缺乏，引起 PT 及 INR 異常升高，進一步造成出血可能性較大。除了上述原因之外，嚴重感染引發敗血症患者也會導致血小板減少⁶；腎功能不全病人則增加血小板功能異常，導致尿毒出血風險上升⁷。近來文獻也提到持續進行血液透析族群會有臨床症狀不明顯的維他命K缺乏現象^8,9，這都是可能造成出血的加乘因子。本案例為血液透析病人使用 cefoperazone 之後，感染有控制且沒有出現發燒，但 cefoperazone 會導致維他命K缺乏增加臨床出血的風險。

回顧文獻三個案例報告，2006年的報告中，一位79歲女性因發燒與黃疸至醫院就診，因為膽道結石造成阻塞性黃疸，同時伴隨發燒、白血球上升與肝功能異常，給予經驗性抗生素 cefoperazone 1 g/sulbactam 1 g，間隔12小時投予，在2天之後將膽道結石移除之後，所有症狀均有所改善，但卻在使用抗生素 cefoperazone/sulbactam 第5天發現 PT (31) 與 INR (2.4) 延長，第6天 PT (42.7秒) 與 INR (3.3) 延長，停用抗生素及給予新鮮冷凍血漿及維他命 K1治療，3天後 PT 與 INR 回復，未出現出血現象³。另一案例是83歲婦人因泌尿道感染合併血尿至醫院就診，在使用 cefuroxime 治療效果不佳後改用 cefoperazone 1 g/sulbactam 1 g 間隔12小時投予，治療一周後，嚴重血尿合併血塊並有 PT 與 APTT 延長，懷疑是 cefoperazone/sulbactam 所引起的藥物副作用，更改抗生素及使用維他命 K1與新鮮冷凍血漿治療，血尿合併血塊好轉且凝血功能回復正常¹⁰。2008年的9歲男童案例，接受手術前預防性抗生素 cefoperazone 50 mg/kg/day，手術後第4天開始經口進食，手術後第5天出現腸胃道出血同時合併凝血因子 II 減少及 PT 與 APTT 延長，出血持續了兩天，停用 cefoperazone 及投予新鮮冷凍血漿及維他命 K1 治療後，消化道出血緩解且凝血因子 II、PT 與 APTT 回復正常⁴。

哪些人是使用 NMTT 支鏈抗生素發生凝血功能異常的危險族群？目前認為一些原本體內維他命K存量偏低的患者，像長期營養不良族群包括：血液中白蛋白低及經口攝食不佳病人、肝功能不全、腎功能不全及高齡者，都是因為生理功能降低，而容易發生 PT 延長副作用及維他命K缺乏導致出血^4,10,11,12。此次個案是腎功能不佳的老年人，伴隨體重過低 (BMI：17.54 kg/m²) 及血液中白蛋白低 (1.91 g/dL)，屬於文獻所提及的危險族群。根據文獻記載，cefoperazone 造成出血現象一般是發生在使用後第5-14天⁴。本案例發生在投予 Brosym 第7天時，發生凝血功能異常合併牙齦出血、血尿及腸胃道出血，與文獻資料相符。此外，停用 Brosym，同時給予新鮮冷凍血漿及維他命 K1補充，三天後凝血功能恢復，所伴隨的出血現象也緩解。依據文獻資料與用藥時序，停藥後凝血數值逐漸恢復至病人基礎數值且出血現象緩解，以 Naranjo score 評估表評分為6分 (表三)，此案例「極有可能」為使用 Brosym 引起凝血功能異常合併自發性出血。

 

當醫療人員處方 Brosym 時，應先評估病人是否具備投予 Brosym 會發生凝血功能異常之危險因子，包括年長、營養不良、肝或腎功能不佳等。使用期間也需密切監測 PT、APTT 及 INR 有無升高傾向。若發現凝血功能異常，應適時給予適當的醫療處置。

肆、結論

Brosym 引起凝血功能異常發生率雖不高，但是一旦發生並造成出血，可能導致不良後果。藉此案例提醒具有多項危險因子之病人使用 Brosym 時，建議嚴密切監測 PT、APTT 及 INR。在感染控制的同時，以確保病人的用藥安全。