摘要

神經膠母細胞瘤 (Glioblastoma, GBM) 是最常見的腦惡性膠質瘤，不僅存活時間短，且復發率高。標準療法以手術及放射線為主，再輔以 temozolomide (TMZ) 治療。TMZ 為目前唯一證實可以有效延長 GBM 病人存活率的藥物。然而，TMZ 的療效會因為病人個體 O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) 基因表現而受到影響。近年來 bevacizumab 基於其抑制腫瘤血管新生的藥理作用，或許可以藉著縮小腫瘤，給予病人更好的生活品質，使其成為治療 GBM 的選擇之一。此外，神經膠母細胞瘤常伴隨腦水腫與癲癇相關的神經學併發症，類固醇與抗癲癇藥物亦常用在此類病人身上。本文章即是回顧神經膠母細胞瘤的藥物治療。

關鍵字： 神經膠母細胞瘤、temozolomide、MGMT 基因、bevacizumab

壹、前言^1,2

神經膠細胞轉變成的腫瘤稱做神經膠質瘤，為最普遍的原發型腦瘤。世界衛生組織根據組織學及侵犯程度，將神經膠質瘤分成四個等級，其中第三與第四級被稱作惡性膠質瘤，存活率隨著級數上升而下降。惡性膠質瘤中又以神經膠母細胞瘤 (glioblastoma, GBM) 最常見，約占神經膠質瘤82%，好發年齡在55至60歲。GBM 為第四級，中位數存活時間為14個月，五年存活率更不到5%。GBM 容易對化學治療產生抗性，導致腫瘤復發率高，平均復發時間約7個月。診斷上多以磁振照影 (magnetic resonance imaging, MRI) 或是電腦斷層攝影 (computed tomography, CT) 來判定。GBM 發生的確切原因仍不明，可能與基因、生活環境有關。環境中主要危險因子為離子化放射線，家族史僅5%。有些研究指出手機電磁波可能造成 GBM，然而目前尚無法證實兩者之間的相關性。相關症狀包含頭痛、噁心嘔吐、認知改變、步態不穩、尿失禁、半身癱瘓、失語症、視力缺損、癲癇等。其中又以頭痛與癲癇最常見。由於預後差且會影響認知功能與生活品質，因此被視為最可怕的腫瘤之一。

貳、治療

一、標準治療

在沒有合適的藥物治療之前，手術是唯一可以降低 GBM 病人死亡的方法。然而，要藉由手術將腫瘤完全清除並不容易。1970年代末期，手術合併放射線療法 (radiotherapy, RT) 成為最主要的治療方式。化學治療由於細胞毒殺作用，以及可能增加腫瘤對放射線的敏感性，因此被視為一種新的治療方式。只不過在 temozolomide (TMZ) 問世之前，未有一種化學療法可以延長 GBM 病人的存活率。

目前標準治療仍以手術及放射線治療為主，藥物為輔。標準治療為在切除腫瘤後，合併放射線 (1.8-2 Gy，每日1次，每週5次，總劑量 54-60 Gy) 與 TMZ (75 mg/m²，每日1次) 治療，連續使用6週。合併治療結束後隔4週，在每個療程 (28天) 的前5日，給與 TMZ 作為輔助治療，共6個療程²。放射線與 TMZ 劑量，可依病人情況做調整。再復發與救援療法 (recurrence and salvage therapy) 則包含，bevacizumab (BVZ)、BVZ plus chemotherapy (irinotecan、carmustine、TMZ)、TMZ、nitrosourea、combination PCV (procarbazine + lomustine + vincristine)、cyclophosphamide、platinum-based regimens。

(一) Temozolomide

TMZ 為一烷化劑，在1980年代被合成出來，是目前證實可有效延長 GBM 病人存活率的藥物。TMZ 為前驅藥 (prodrug)，口服後會先在人體轉化為5-(3-methyltriazen-l-yl) imidazole-4-carboximide (MTIC)，再裂解為 methyldiazonium cation 與5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC)。Methyldiazonium cation 會甲基化 guanine，形成 O⁶-Methylguanine，導致 DNA 合成失敗，進而造成腫瘤細胞凋亡³。一篇隨機分派、多中心，納入573位新診斷為 GBM 病人的第3期臨床試驗指出，無論是在整體存活時間 (overall survival, OS) 或是無疾病惡化存活時間 (progression-free survival, PFS) ，放射線與 TMZ 的合併療法 (RT/TMZ) 都較單一放射線療法 (RT) 好 (表一)⁴。

TMZ 口服生體可用率為100%，排除半衰期為1.8小時，不用依據肝腎功能調整劑量。副作用包含：噁心嘔吐、淋巴球減少症、B型肝炎病毒再激活反應。然而，TMZ 的療效會因為 O⁶-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) 基因的表現而受到影響。MGMT 是一種 DNA 修補蛋白，可以將被甲基化的 DNA，O⁶-Methylguanine，重新回復成 guanine。普遍認為，若病人 MGMT 基因啟動子未被甲基化，相較於被甲基化的病人，在使用 TMZ 的療效上會較差。然而無論 MGMT 基因啟動子是否被甲基化，在 GBM 病人的整體存活率與無疾病惡化存活率，放射線與 TMZ 的合併療法仍較單一放射線療法佳⁵。

表一 放射線與 TMZ 的合併治療與否對於 GBM 存活時間之比較⁴

二、症狀治療

(一) 腦水腫

腦水腫由於會導致顱內壓急遽升高，進而減少血流造成腦部缺血，是 GBM 病人死亡的原因之一。頭痛、噁心嘔吐、意識改變是常見的徵兆。類固醇 (corticostreoids) 治療腦瘤相關之水腫的詳細機轉仍不明確⁶。類固醇除了可減少發炎反應外，也可降低血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 的表現，減少大腦血管的通透，達到降低腦水腫的效果。常用藥物為 dexamethasone，每天8至16毫克，分次給予。礙於類固醇的副作用，例如骨質疏鬆、免疫功能低下、肌肉病變、血栓症、憂鬱等，因此當腫瘤經治療而變小後，應依病人反應逐步調降類固醇的劑量。若病人沒有腦水腫相關的神經學症狀，亦不須投與類固醇作預防使用⁷。

(二) 癲癇

癲癇發作是 GBM 病人常出現的症狀，發生率約在30到62%。類型以局部發作 (partial epilepsy) 為主，約38%，也可能繼發全身性發作。癲癇除了可作為預後因子外，也可作為評估腫瘤復發的依據。在藥物選擇上，首先仍是依發作類型而決定，接著再根據病人的年齡、性別、體重、共病症、與併用藥物做調整。根據國際癲癇防治聯盟 (International League Against Epilepsy, ILAE) 的建議，針對成人局部發作可使用的藥物，以 carbamazepine、levetiracetam (LEV)、phenytoin、zonisamide 為 Level A 的選擇；valproic acid (VPA) 為 Level B 的選擇；gabapentin、lamotrigine、oxcarbazepine、phenobarbital、topiramate、vigabatrin 則為 Level C 的選擇⁸。

Level A 抗癲癇藥均被證實單一使用，可有效控制局部發作。然而，carbamazepine 及 phenytoin 都有較多的藥物交互作用以及副作用，諸如：認知障礙、肝功能異常、皮膚不良反應、骨髓抑制等，VPA 亦同。LEV 的好處在於藥物交互作用少，以及到目前為止，並未有太多嚴重藥物不良反應的報告，安全性相對較高。另外，考量 phenytoin、carbamazepine、phenobarbital 本身具有肝臟酵素誘導的能力，可能與腫瘤治療相關藥物，如 TMZ、BVZ，產生交互作用，導致療效下降，LEV 會是較好的選擇¹。

一些研究指出，VPA 可增加 GBM 病人的存活率，使得 VPA 成為治療腦瘤相關癲癇的另一主要選擇。可能的原因在於 VPA 作為組蛋白去乙醯酶抑制劑 (histon deacetylase inhibitor, HDACi)，可以降低腫瘤幹細胞的增殖速度，並促進其分化，進而抑制腫瘤生長⁹。LEV 也被指出，除了抗發炎、抗氧化的效果外，其主要代謝物2-pyrrolidinone-n-butyric acid (PBA) 亦具有 HDACi 的作用。此外，LEV 可藉由促進 HDAC1/mSin3A 複合物與 p53結合，作用在 MGMT 啟動子，抑制 MGMT 的轉錄，進而增強 GBM 對 TMZ 的敏感性¹⁰。因此，針對 GBM 病人的癲癇發作，多以 LEV 或是 VPA 當作第一線治療選擇。如果癲癇在使用單一藥物 LEV 或是 VPA 的情況下，未能達到良好的控制，合併使用 LEV 與 VPA 是有其必要的。至於 Level C 抗癲癇藥，除 了 phenobarbital 外，雖然目前臨床證據仍不足，但大多耐受性良好，可保留作後線輔助治療藥物。

參、Bevacizumab 於 GBM 之臨床應用

GBM 雖然少轉移，但成長快速，並有高度的侵犯性與微血管浸潤。研究發現 GBM 會刺激 VEGF 的分泌，造成血管新生及增加血腦障壁微血管的通透性，導致腦水腫。由於 GBM 復發率高，加上 TMZ 有抗藥性的問題，使得 bevacizumab (BVZ) 開始成為治療 GBM 的選擇。BVZ 為一經重組的人化單株抗體，排除半衰期約20天。使用劑量為每公斤10毫克，每2星期施打一次；或是每公斤15毫克，每3星期施打一次。不良反應包含高血壓、血栓症、蛋白尿等。BVZ 於 GBM 之臨床應用有兩個方向，一是作為 GBM 再復發病人的治療選擇；二是對於新診斷 GBM 的病人，標準治療合併 BVZ，或許可以改善生活品質下降的問題。

文獻指出，對於先前用過 RT/TMZ 標準治療，而 GBM 再復發的病人，BVZ 的單一療法已顯現出療效¹¹。然而對於合併療法，有一篇開放標籤、多中心、隨機分派的第二期臨床試驗 (BELOB study) 顯示¹²，比較使用三種療法：BVZ、lomustine (CCNU)、與 BVZ/CCNU 合併治療的病人，其9個月的整體存活率分別為38%、43%、63%；OS 分別為8、8、12個月；PFS 分別為3、1、4個月。BELOB 試驗指出，BVZ 單一療法並未優於 CCNU 單一療法；在 OS 的部分，即便 BVZ/CCNU 組看起來較 BVZ、CCNU 好，但三種療法之間並未有統計差異。此外，雖然有許多臨床研究以 BVZ 搭配 TMZ、BCNU、fotemustine、irinotecan、或 carboplatin 等合併療法去治療 GBM 再復發的病人，然而這些合併療法尚未有明確的療效¹¹。

在兩篇大型隨機分派的第三期臨床試驗 RTOG0825¹³與 AVAglio¹⁴結果出現以前，BVZ 對於新診斷為 GBM 病人的療效證據有限。RTOG0825與 AVAglio 兩篇試驗結果均指出，在標準治療的情形下，加入 BVZ 的組別與安慰劑 (Placebo, PLB) 的組別相比，OS 並無統計上之差異。在 PFS 的部分，雖然 RTOG0825與 AVAglio 兩篇試驗均有統計上之差異，但在 RTOG0825試驗中，此統計差異卻未滿足原先設定的標準 (P < .004) 。因此無論是在第二期或是第三期臨床試驗均指出，在標準治療下加入 BVZ 與否，對於 OS 均沒有統計上的影響。在藥物不良反應的部分，RTOG0825與 AVAglio 兩試驗均指出，BVZ 組有較多的藥物不良反應。

另外，RTOG0825與 AVAglio 試驗之間的差異在於生活品質。RTOG0825試驗指出，在第34週到46週，各項生活品質量表分數均有統計上顯著差異的惡化；AVAglio 試驗則指出，量表分數在整體健康狀況、社交、溝通、認知、情緒、角色、疲倦、視覺、雙腳疲勞、掉髮、排尿、經濟狀況等層面均有統計上顯著差異的改善，同時也減少了類固醇的使用量。關於兩篇研究對於生活品質結果的矛盾，除了分析方法的原因之外，可能在於 GBM 病人發生假性惡化 (pseudoprogression) 的情形。由於 GBM 假性惡化的發生率高達20-30%，且常發生在使用 RT/TMZ 後2個月內。因此可能對於疾病惡化造成誤判，進而影響研究結果。無論如何，RTOG0825與 AVAglio 兩試驗之間，包含研究方法與結果判讀尚存在差異，這部分仍待未來統和兩試驗資料後再進一步分析。

肆、結論

目前可應用在神經膠母細胞瘤的有效藥品並不多，TMZ 仍是唯一證實可延長整體存活時間及無疾病存活時間的藥物。BVZ 雖有著抑制血管新生的藥理作用，但對於延長 GBM 病人整體存活時間並無統計上之差異。其次，僅有 AVAglio 試驗提出合併使用 BVZ 可改善生活品質，RTOG0825試驗則無。即便兩篇試驗的結果仍存在矛盾之處，但也點出了合併使用 BVZ 可能有的優點。另外，加入 BVZ 可能產生更多的副作用。因此，對於新診斷為 GBM 的病人，在目前的標準治療 (RT/TMZ) 上，應不應該再加上 BVZ 作為合併治療仍有待未來的研究去證實。而對於再復發的病人，BVZ 可根據病人臨床狀況作為治療選擇之一。