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Vol. 32 No.3
Sep. 30 2016
中華民國一○五年九月三十日出版

神經膠母細胞瘤之藥物治療


臺北市立萬芳醫院藥劑部藥師 陳昶名

摘要

神經膠母細胞瘤 (Glioblastoma, GBM) 是最常見的腦惡性膠質瘤,不僅存活時間短,且復發率高。標準療法以手術及放射線為主,再輔以 temozolomide (TMZ) 治療。TMZ 為目前唯一證實可以有效延長 GBM 病人存活率的藥物。然而,TMZ 的療效會因為病人個體 O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) 基因表現而受到影響。近年來 bevacizumab 基於其抑制腫瘤血管新生的藥理作用,或許可以藉著縮小腫瘤,給予病人更好的生活品質,使其成為治療 GBM 的選擇之一。此外,神經膠母細胞瘤常伴隨腦水腫與癲癇相關的神經學併發症,類固醇與抗癲癇藥物亦常用在此類病人身上。本文章即是回顧神經膠母細胞瘤的藥物治療。

關鍵字: 神經膠母細胞瘤、temozolomide、MGMT 基因、bevacizumab

壹、前言1,2

神經膠細胞轉變成的腫瘤稱做神經膠質瘤,為最普遍的原發型腦瘤。世界衛生組織根據組織學及侵犯程度,將神經膠質瘤分成四個等級,其中第三與第四級被稱作惡性膠質瘤,存活率隨著級數上升而下降。惡性膠質瘤中又以神經膠母細胞瘤 (glioblastoma, GBM) 最常見,約占神經膠質瘤82%,好發年齡在55至60歲。GBM 為第四級,中位數存活時間為14個月,五年存活率更不到5%。GBM 容易對化學治療產生抗性,導致腫瘤復發率高,平均復發時間約7個月。診斷上多以磁振照影 (magnetic resonance imaging, MRI) 或是電腦斷層攝影 (computed tomography, CT) 來判定。GBM 發生的確切原因仍不明,可能與基因、生活環境有關。環境中主要危險因子為離子化放射線,家族史僅5%。有些研究指出手機電磁波可能造成 GBM,然而目前尚無法證實兩者之間的相關性。相關症狀包含頭痛、噁心嘔吐、認知改變、步態不穩、尿失禁、半身癱瘓、失語症、視力缺損、癲癇等。其中又以頭痛與癲癇最常見。由於預後差且會影響認知功能與生活品質,因此被視為最可怕的腫瘤之一。

貳、治療

一、標準治療

在沒有合適的藥物治療之前,手術是唯一可以降低 GBM 病人死亡的方法。然而,要藉由手術將腫瘤完全清除並不容易。1970年代末期,手術合併放射線療法 (radiotherapy, RT) 成為最主要的治療方式。化學治療由於細胞毒殺作用,以及可能增加腫瘤對放射線的敏感性,因此被視為一種新的治療方式。只不過在 temozolomide (TMZ) 問世之前,未有一種化學療法可以延長 GBM 病人的存活率。

目前標準治療仍以手術及放射線治療為主,藥物為輔。標準治療為在切除腫瘤後,合併放射線 (1.8-2 Gy,每日1次,每週5次,總劑量 54-60 Gy) 與 TMZ (75 mg/m2,每日1次) 治療,連續使用6週。合併治療結束後隔4週,在每個療程 (28天) 的前5日,給與 TMZ 作為輔助治療,共6個療程2。放射線與 TMZ 劑量,可依病人情況做調整。再復發與救援療法 (recurrence and salvage therapy) 則包含,bevacizumab (BVZ)、BVZ plus chemotherapy (irinotecan、carmustine、TMZ)、TMZ、nitrosourea、combination PCV (procarbazine + lomustine + vincristine)、cyclophosphamide、platinum-based regimens。

(一) Temozolomide

TMZ 為一烷化劑,在1980年代被合成出來,是目前證實可有效延長 GBM 病人存活率的藥物。TMZ 為前驅藥 (prodrug),口服後會先在人體轉化為5-(3-methyltriazen-l-yl) imidazole-4-carboximide (MTIC),再裂解為 methyldiazonium cation 與5-aminoimidazole-4-carboxamide (AIC)。Methyldiazonium cation 會甲基化 guanine,形成 O6-Methylguanine,導致 DNA 合成失敗,進而造成腫瘤細胞凋亡3。一篇隨機分派、多中心,納入573位新診斷為 GBM 病人的第3期臨床試驗指出,無論是在整體存活時間 (overall survival, OS) 或是無疾病惡化存活時間 (progression-free survival, PFS) ,放射線與 TMZ 的合併療法 (RT/TMZ) 都較單一放射線療法 (RT) 好 (表一)4

 

TMZ 口服生體可用率為100%,排除半衰期為1.8小時,不用依據肝腎功能調整劑量。副作用包含:噁心嘔吐、淋巴球減少症、B型肝炎病毒再激活反應。然而,TMZ 的療效會因為 O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) 基因的表現而受到影響。MGMT 是一種 DNA 修補蛋白,可以將被甲基化的 DNA,O6-Methylguanine,重新回復成 guanine。普遍認為,若病人 MGMT 基因啟動子未被甲基化,相較於被甲基化的病人,在使用 TMZ 的療效上會較差。然而無論 MGMT 基因啟動子是否被甲基化,在 GBM 病人的整體存活率與無疾病惡化存活率,放射線與 TMZ 的合併療法仍較單一放射線療法佳5

表一 放射線與 TMZ 的合併治療與否對於 GBM 存活時間之比較4

二、症狀治療

(一) 腦水腫

腦水腫由於會導致顱內壓急遽升高,進而減少血流造成腦部缺血,是 GBM 病人死亡的原因之一。頭痛、噁心嘔吐、意識改變是常見的徵兆。類固醇 (corticostreoids) 治療腦瘤相關之水腫的詳細機轉仍不明確6。類固醇除了可減少發炎反應外,也可降低血管內皮生長因子 (vascular endothelial growth factor, VEGF) 的表現,減少大腦血管的通透,達到降低腦水腫的效果。常用藥物為 dexamethasone,每天8至16毫克,分次給予。礙於類固醇的副作用,例如骨質疏鬆、免疫功能低下、肌肉病變、血栓症、憂鬱等,因此當腫瘤經治療而變小後,應依病人反應逐步調降類固醇的劑量。若病人沒有腦水腫相關的神經學症狀,亦不須投與類固醇作預防使用7

(二) 癲癇

癲癇發作是 GBM 病人常出現的症狀,發生率約在30到62%。類型以局部發作 (partial epilepsy) 為主,約38%,也可能繼發全身性發作。癲癇除了可作為預後因子外,也可作為評估腫瘤復發的依據。在藥物選擇上,首先仍是依發作類型而決定,接著再根據病人的年齡、性別、體重、共病症、與併用藥物做調整。根據國際癲癇防治聯盟 (International League Against Epilepsy, ILAE) 的建議,針對成人局部發作可使用的藥物,以 carbamazepine、levetiracetam (LEV)、phenytoin、zonisamide 為 Level A 的選擇;valproic acid (VPA) 為 Level B 的選擇;gabapentin、lamotrigine、oxcarbazepine、phenobarbital、topiramate、vigabatrin 則為 Level C 的選擇8

Level A 抗癲癇藥均被證實單一使用,可有效控制局部發作。然而,carbamazepine 及 phenytoin 都有較多的藥物交互作用以及副作用,諸如:認知障礙、肝功能異常、皮膚不良反應、骨髓抑制等,VPA 亦同。LEV 的好處在於藥物交互作用少,以及到目前為止,並未有太多嚴重藥物不良反應的報告,安全性相對較高。另外,考量 phenytoin、carbamazepine、phenobarbital 本身具有肝臟酵素誘導的能力,可能與腫瘤治療相關藥物,如 TMZ、BVZ,產生交互作用,導致療效下降,LEV 會是較好的選擇1

一些研究指出,VPA 可增加 GBM 病人的存活率,使得 VPA 成為治療腦瘤相關癲癇的另一主要選擇。可能的原因在於 VPA 作為組蛋白去乙醯酶抑制劑 (histon deacetylase inhibitor, HDACi),可以降低腫瘤幹細胞的增殖速度,並促進其分化,進而抑制腫瘤生長9。LEV 也被指出,除了抗發炎、抗氧化的效果外,其主要代謝物2-pyrrolidinone-n-butyric acid (PBA) 亦具有 HDACi 的作用。此外,LEV 可藉由促進 HDAC1/mSin3A 複合物與 p53結合,作用在 MGMT 啟動子,抑制 MGMT 的轉錄,進而增強 GBM 對 TMZ 的敏感性10。因此,針對 GBM 病人的癲癇發作,多以 LEV 或是 VPA 當作第一線治療選擇。如果癲癇在使用單一藥物 LEV 或是 VPA 的情況下,未能達到良好的控制,合併使用 LEV 與 VPA 是有其必要的。至於 Level C 抗癲癇藥,除 了 phenobarbital 外,雖然目前臨床證據仍不足,但大多耐受性良好,可保留作後線輔助治療藥物。

參、Bevacizumab 於 GBM 之臨床應用

GBM 雖然少轉移,但成長快速,並有高度的侵犯性與微血管浸潤。研究發現 GBM 會刺激 VEGF 的分泌,造成血管新生及增加血腦障壁微血管的通透性,導致腦水腫。由於 GBM 復發率高,加上 TMZ 有抗藥性的問題,使得 bevacizumab (BVZ) 開始成為治療 GBM 的選擇。BVZ 為一經重組的人化單株抗體,排除半衰期約20天。使用劑量為每公斤10毫克,每2星期施打一次;或是每公斤15毫克,每3星期施打一次。不良反應包含高血壓、血栓症、蛋白尿等。BVZ 於 GBM 之臨床應用有兩個方向,一是作為 GBM 再復發病人的治療選擇;二是對於新診斷 GBM 的病人,標準治療合併 BVZ,或許可以改善生活品質下降的問題。

文獻指出,對於先前用過 RT/TMZ 標準治療,而 GBM 再復發的病人,BVZ 的單一療法已顯現出療效11。然而對於合併療法,有一篇開放標籤、多中心、隨機分派的第二期臨床試驗 (BELOB study) 顯示12,比較使用三種療法:BVZ、lomustine (CCNU)、與 BVZ/CCNU 合併治療的病人,其9個月的整體存活率分別為38%、43%、63%;OS 分別為8、8、12個月;PFS 分別為3、1、4個月。BELOB 試驗指出,BVZ 單一療法並未優於 CCNU 單一療法;在 OS 的部分,即便 BVZ/CCNU 組看起來較 BVZ、CCNU 好,但三種療法之間並未有統計差異。此外,雖然有許多臨床研究以 BVZ 搭配 TMZ、BCNU、fotemustine、irinotecan、或 carboplatin 等合併療法去治療 GBM 再復發的病人,然而這些合併療法尚未有明確的療效11

在兩篇大型隨機分派的第三期臨床試驗 RTOG082513與 AVAglio14結果出現以前,BVZ 對於新診斷為 GBM 病人的療效證據有限。RTOG0825與 AVAglio 兩篇試驗結果均指出,在標準治療的情形下,加入 BVZ 的組別與安慰劑 (Placebo, PLB) 的組別相比,OS 並無統計上之差異。在 PFS 的部分,雖然 RTOG0825與 AVAglio 兩篇試驗均有統計上之差異,但在 RTOG0825試驗中,此統計差異卻未滿足原先設定的標準 (P < .004) 。因此無論是在第二期或是第三期臨床試驗均指出,在標準治療下加入 BVZ 與否,對於 OS 均沒有統計上的影響。在藥物不良反應的部分,RTOG0825與 AVAglio 兩試驗均指出,BVZ 組有較多的藥物不良反應。

另外,RTOG0825與 AVAglio 試驗之間的差異在於生活品質。RTOG0825試驗指出,在第34週到46週,各項生活品質量表分數均有統計上顯著差異的惡化;AVAglio 試驗則指出,量表分數在整體健康狀況、社交、溝通、認知、情緒、角色、疲倦、視覺、雙腳疲勞、掉髮、排尿、經濟狀況等層面均有統計上顯著差異的改善,同時也減少了類固醇的使用量。關於兩篇研究對於生活品質結果的矛盾,除了分析方法的原因之外,可能在於 GBM 病人發生假性惡化 (pseudoprogression) 的情形。由於 GBM 假性惡化的發生率高達20-30%,且常發生在使用 RT/TMZ 後2個月內。因此可能對於疾病惡化造成誤判,進而影響研究結果。無論如何,RTOG0825與 AVAglio 兩試驗之間,包含研究方法與結果判讀尚存在差異,這部分仍待未來統和兩試驗資料後再進一步分析。

肆、結論

目前可應用在神經膠母細胞瘤的有效藥品並不多,TMZ 仍是唯一證實可延長整體存活時間及無疾病存活時間的藥物。BVZ 雖有著抑制血管新生的藥理作用,但對於延長 GBM 病人整體存活時間並無統計上之差異。其次,僅有 AVAglio 試驗提出合併使用 BVZ 可改善生活品質,RTOG0825試驗則無。即便兩篇試驗的結果仍存在矛盾之處,但也點出了合併使用 BVZ 可能有的優點。另外,加入 BVZ 可能產生更多的副作用。因此,對於新診斷為 GBM 的病人,在目前的標準治療 (RT/TMZ) 上,應不應該再加上 BVZ 作為合併治療仍有待未來的研究去證實。而對於再復發的病人,BVZ 可根據病人臨床狀況作為治療選擇之一。

 

 

Pharmacotherapy for Glioblastoma

Chang-Ming Chen
Department of Pharmacy, Taipei City Wanfang Hospital

Abstract

Glioblastoma (GBM), or WHO grade IV glioma, is the most common type of primary malignant brain tumors in adults. The only established risk factor is ionizing radiation, and the exact pathogenesis is still unknown. The current standard therapy of newly diagnosed GBM is radiotherapy combined with temozolomide after maximal surgical resection. In addition, GBM is often associated with cerebral edema and epilepsy. Thus, steroids and antiepileptic drugs are also commonly used in patients with GBM. However, the recurrence rate of GBM is very high, due to the development of resistance to therapy. Bevacizumab, an inhibitor of vascular endothelial growth factor, approved for recurrent GBM in 2009. Nevertheless, there are limited evidences about bevacizumab in newly diagnosed GBM. Two large randomized phase 3 trials, RTOG0825 and AVAglio, revealed that bevacizumab cannot decrease overall survival, with questionable antitumor effect and possible resistance in patients with newly diagnosed GBM. This article is the review of pharmacotherapy for GBM.

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