摘要
史帝文生 ─ 強生症候群 (Stevens Johnson Syndrome,簡稱 SJS) 是一種發生在身體皮膚與黏膜組織上的嚴重發炎反應,造成的病因包括服用特定藥物或被病毒感染,其中又以藥物引發的不良反應居多,若未妥善的照顧與治療,可能因此致命;就算治癒,也可能留下後遺症,例如視力減弱,甚至失明。
本文藉由本院處置 SJS 藥物不良反應的醫療照護及協助申請藥害救濟,來做案例討論。藥物引起皮膚不良反應是很常見的副作用,一旦有發現異常就必須停藥,以免病情惡化。如已知對某種藥物過敏,就診時需先告知醫師,以免再次發生不良反應。
關鍵字: 史帝文生 ─ 強生症候群、Stevens Johnson Sydrome、不良反應、皮疹
壹、前言
藥物不良反應中,以皮膚異常為常見的不良反應,其中 SJS 是一種發生在身體皮膚與黏膜組織上的嚴重發炎反應,主要是藥物治療後所引起的過敏反應。史帝文生 ─ 強生症候群與毒性表皮壞死症 (Toxic Epidermal Necrolysis, 簡稱 TEN) 很相像,只能以不同的臨床症狀來區分,SJS 屬於全身過敏反應,為免疫複合性過敏反應引起細胞死亡,導致的一種全身性皮膚紅疹,症狀特色為多處黏膜病灶,如呼吸道、生殖器、結膜等的罕見疾病。表皮脫落範圍大於10%的身體表面積診斷為 SJS,表皮脫落範圍大於30%的身體表面積診斷為毒性表皮壞死症1。
貳、SJS 藥物過敏的病因
SJS 主要是藥物激發免疫反應所造成,特別是透過與人類白血球抗原 (HLA) 的交互作用而活化了特異的 CD8+ T 細胞,這些T細胞會增生且浸潤到皮膚組織中攻擊表皮細胞,導致表皮細胞大量的凋亡 (apoptosis),因此在皮膚切片中會看到整層表皮的壞死與溶解。其中,T細胞的細胞毒性作用究竟是如何達成的呢?以往瑞士的研究團隊提出 Fas-FasL 交互作用的理論,認為是透過 FasL 與表皮細胞的 Fas 作用,才導致表皮細胞大量凋亡,也因此主張可用免疫球蛋白 IVIG 來治療;然而最近台灣中研院研究團隊則發現顆粒素 (granulysin) 才是 SJS 最主要的致病因子1。
參、藥物基因檢測
近年來,有許多研究報告指出基因和藥物過敏反應有強烈的相關性。2004年由台灣研究首度發現 carbamazepine 引起的 SJS 與華人之人類白血球抗原基因型 HLA-B*1502有強烈關聯性,自此揭開抗癲癇藥不良反應基因體研究的重要里程碑。2007年美國 FDA 及台灣衛生福利部也正式公告具 HLA-B*1502基因型的病人,尤其在亞洲族群,使用 carbamazepine 時容易引發危險反應的醫療警訊2。表一為常見容易引起 SJS 藥物,表二為引發 Stevens Johnson Syndrome 藥物與相對應 HLA 基因類型。
表一 常見容易引起 SJS 藥物
表二 引發 Stevens Johnson Syndrome 藥物與相對應 HLA 基因類型
肆、SJS 的預防和治療
藥害救濟基金會 (民國100年9月16日) 有鑒於民眾就診時,僅告知醫師不適症狀,可能造成處方時資訊不足,而誤判處方。因此提醒患者應告知醫師充分的資訊,若有藥物過敏的經驗,一定要告知。在拿到藥物處方時,應先注意藥物主要用途、主要副作用、其他用藥指示;如果藥袋上的標示不清楚或者是與醫師告訴您的不同,立即向藥師詢問。服藥後,如果出現喉嚨痛伴隨發燒、嘴破、皮膚紅疹或水泡、眼睛癢等症狀,要立刻停藥並回診告知醫師或藥師,因為這些症狀很可能是 SJS 等嚴重不良反應的前兆,絕對不能忽視,早期治療,就能避免更嚴重的傷害發生4。
由於個案不多且大多病情嚴重,SJS 的各種治療很難進行大規模雙盲試驗來證實其療效,但是由於醫學界的共識是此病絕大多數是因藥物過敏所引起,因此在治療方法上其實已有一些共識。目前對於 SJS 的治療方針,從文獻中將其歸納如下5-7:
一、一般照顧原則與支持療法
(一)停用藥物
立即停止任何可疑致過敏藥物的使用、移除血液中殘存的藥物或其活性代謝物。
(二)查詢藥物
查閱患者用藥記錄、發病時間及所服用藥物來評估及確定是否有引起 SJS 的藥物。
(三)良好的支持性療法
及早轉診至診療中心隔離病房、有經驗的加護病房或燒燙傷中心接受完善的治療、照護及預防全身性的併發症。所謂良好的支持性療法包括:1.適當的鎮靜止痛,以有效降低病人的壓力,減少副作用發生。2.較佳的營養狀態,以促進傷口癒合。3.小心保護傷口,預防感染,避免不當的清創與過度損害表皮組織。4.偵測並控制任何可能的感染。5.電解質的平衡。6.體液平衡的維持。7.良好的呼吸照護。8.維持水份及體溫恆定。
二、眼睛病灶的照顧
在診治皮膚時應一起會診眼科專家進行適當的眼睛治療,並特別注意檢查以下眼部症狀。
(一)眼瞼部份
睫毛倒插、多生睫毛 (distichiasis)、瞼板腺功能障礙、眼瞼炎。
(二)結膜部份
乳突 (papillae)、濾泡 (follicles)、角質化 (keratinization)、皮下纖維化 (subepithelial fibrosis)、結膜萎縮 (conjunctival shrinkage)、穹窿的透視縮短 (foreshortening of fornices)、瞼球粘連 (symblepharon)、眼瞼黏連外胚層增生不良症 (ankyloblepharon)。
(三)角膜部份
表層點狀角膜炎 (Superficial punctate keratitis)、上皮缺損 (epithelial defect)、基質潰瘍 (stromal ulcer)、血管新生 (neovascularization)、角質化 (keratinization)、角膜上皮結膜化 (conjunctivalization)、基質混濁 (stromal opacity)、穿孔 (perforation)。
眼睛在 SJS 的發病症狀可能是輕微的像是眼臉/結膜水腫;中度的則是膜性結膜炎,角膜上皮缺損,角膜潰瘍…等;重度的則為瞼球粘連,角膜上皮缺損,視力減退…等;在後遺症的影響則是乾眼症最為嚴重。
在眼睛的治療方法中,依其嚴重程度及其狀況而有不同,像是局部類固醇、外用抗生素和潤滑劑是常用於急性的眼睛問題;外用環孢靈則是針對發炎和慢性乾眼症;很少文獻證明 IVIG 對眼部是有效果的。而應用到眼瞼和眼睛的急性問題,羊膜移植的眼科手術對於疤痕預防及慢性視力問題非常有效。更為嚴重的乾眼症則可用自體的血清、黏膜移植術、專業隱形眼鏡,眼結膜置換手術和角瞙緣幹細胞移植來治療受損的瞼板結膜。
三、特定療法
(一)使用時須注意感染
運用血漿換洗術或血液透析的方式移除血液中的免疫活性物質。
(二)免疫抑制藥物
1. 類固醇 (corticosteroids):
類固醇雖然可以有效減少表皮壞死,但在許多文獻報告中仍一直有爭議,這是因為類固醇藥物可能會因抑制免疫反應而掩蓋住感染症狀,易使醫生無法意識到病人之其它感染問題而造成死亡率增加,例如許多患者有使用上的禁忌症或因副作用而導致死亡;但類固醇因能控制過敏反應、抗發炎作用、治療紅疹和其他皮膚病,所以歐洲的最新大規模研究表示,在沒有特定禁忌症的 SJS 患者,早期使用高劑量類固醇應能有效阻止病情的惡化,並增加存活率。
2. cyclosporine:
已有多篇研究指出,cyclosporine 可能是治療 SJS 的有效藥物之一。
3. 其他藥物:
其他免疫抑制劑還包括 cyclophosphamide 等等,但是因為報告不多,因此使用上較不普遍。
(三)抗角質細胞凋亡藥物
1. 免疫球蛋白 IVIG:
自從1998年瑞士研究團隊在世界著名的科學期刊發表 IVIG 治療 SJS 的原創性論文之後,這個療法就倍受矚目與期待,至少不需使用類固醇這個好處就令許多醫師與病人安心許多,然而在經過十年的使用經驗與多個臨床試驗之後,目前發現 IVIG 的療效似乎沒有原來預期的那麼好,甚至還有數個設計嚴謹的多中心試驗發現反而增加死亡率,其死亡原因最常見的是腎功能衰竭。因此目前在歐洲幾個先進國家包括法國與德國的治療中心,都已經對運用 IVIG 治療 SJS 持比較保留的態度。
儘管是否注射大劑量靜脈注射免疫球蛋白 (IVIG) 一直是被爭議的,但世界各地仍以 IVIG 為最常見的治療方式高達50%以上。
2. 其他抗凋亡藥物:
包括 thalidomide、pentoxifylline、抗 TNF-α生物製劑 (infliximab)、胰島素、N-acetylcysteine、鋅等等,其中 thalidomide 已經被證實反而會增加死亡率,不宜使用;至於其他這類藥物則多半只有零星案例報告,目前還不宜當作標準治療選擇來考慮。
四、其他療法
其他療法有 G-CSF註1、高壓氧、蛋白酶抑制藥 (ulinastatin)…等,但這些治療的研究報告更少,目前醫學上的實證仍不足。
註1:G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor,白血球生長激素),注射白血球生長激素能夠刺激骨髓性細胞 (myeloid cells) 生長。
伍、案例報告
李女士,44歲,身高162公分,體重51公斤,因例行體檢發現有肺結核情形,101/02/13至門診,醫師診視後建議入院治療。入院後醫師開立 Ethambutol 400 mg/ tab 2#QD、Rifater S.C (RMP 120 mg + INH 80 mg + PZA 250 mg/tab) 5# QD,共7天;在101/02/21早上病人主訴昨日開始忽冷忽熱、皮膚開始起紅疹情形,懷疑症狀為 Stevens Johnson Syndrome,給予高劑量類固醇與抗組織胺藥物並同時停用抗結核藥物。2/29改用二線用藥 Inavita (INH 100 mg+ Vitamin B6 10 mg/tab),3/3加 Pyrazinamide 500 mg/tab 3#QD AC,但再次出現皮疹,因此停用抗結核藥物。101/03/10出院改以門診追蹤治療。該病人住院期間的實驗室檢查值與用藥記錄為表三和表四。
陸、院內討論及因應措施
患者因服用 Ethambutol 400 mg/tab、Rifater S.C (RMP120 mg + INH80 mg + PZA 250 mg /tab),在服用第七天病人主訴開始有忽冷忽熱、皮膚開始有起紅疹子情形,懷疑症狀為 Stevens Johnson Syndrome,給予高劑量類固醇與抗組織胺藥物並同時停用抗結核藥物。爾後改用二線用藥 Inavita (INH 100 mg + Vitamin B6 10 mg/tab),Pyrazinamide 500 mg/tab,但再次出現皮疹,因此停用抗結核藥物,給予高劑量類固醇及支持性療法。出院改以門診追蹤治療後,皆已逐漸恢復正常生活。經胸腔科通報院方藥物不良反應小組後小組進行案例討論,做了以下的決議,經呈核後執行:1.此個案通報全國藥物不良反應中心。2.藥師填寫藥物過敏紀錄卡,請醫師交給患者,並叮囑患者此卡需隨身攜帶,往後在其他醫療場所看診時,需出示此卡。3.藥師於個案病歷首頁註明 。4.啟動嚴重型態藥物不良反應管控,此病人抗結核用藥在醫令警示系統中鎖檔,院內開不出來。5.協助病人申請藥害救濟:由 ADR 藥師向病人說明(1)申請辦法(2)申請流程(3)應准備資料(4)注意事項,協助病人申請醫院需提供之資料,彙整好藥害救濟相關資料郵寄財團法人藥害救濟基金會,基金會確認申請資料無誤後以“受理通知”專函通知並進行調查,之後彙整資料並撰寫報告提送初審,爾後提送衛生署藥害救濟審議委員會審議後,基金會以專函通知審議結果。本案例審議結果為成立,因此病人取得藥害救濟給付。
表三 病人住院期間實驗室檢查值
表四 病人住院期間用藥紀錄
柒、結論
藥物引起皮膚不良反應是很常見的副作用,一旦有發現異常就必須停藥,以免病情惡化。如已知對某種藥物過敏,就診時需先告知醫生,以免再次發生不良反應。
Stevens Johnson Syndrome Case Report
Chun-Fang Hsiao, Shuo-Tsai Wei, Mei-Ru Huang, Pei-Shan Wu, Meng-Ting Fan
China Medical University Beigang Hospital
Abstract
Stevens Johnson Syndrome (SJS) lesions on the body skin and mucosal membranes of severe inflammation, cause of etiology including taking specific drug or virus infections, the maximum of all is adverse drug reactions, if not properly care and treatment, may fatal; even cure, may remains sequelas, such as hypopsia and even blindness.
In this paper, treat SJS adverse drug reactions of health care in the hospital and help to apply for drug injury relief, do case discussions.
Drug-induced adverse skin reactions are very common side effect, discontinue therapy in patients who have a serious reaction to prevent disease progression. As patients allergy to certain drugs, tell your doctor when treatment, in order to avoid adverse reactions again.
參考資料:
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6. Thong, B. Y.(2013), Stevens-Johnson syndrome / toxic epidermal necrolysis: an Asia-Pacific perspective. Asia Pacific allergy 2013, 3:215-223
7. 怎麼治療史蒂芬強生症候群服務網【網站文字資料】。取自http://en.sjs.eden.org.tw/howto2_info.php?sn=4&content_sn=16