壹、前言

酒渣鼻 (rosacea) 是臉部皮膚的慢性發炎，會影響血管、皮脂腺¹。病因仍不明，主要症狀為臉部紅斑、搔癢感、丘疹、毛細血管擴張及膿皰²，對病人的生活品質造成很大的影響³。治療計畫包括病人衛教 (避免疾病復發的誘發因子)、非藥物治療 (保濕及防曬)、藥物治療 (口服、外用藥品)，都是非常重要的⁴。雖然已經有多種藥物提供治療的選擇，但沒有可以完全治癒的藥物⁴，主要是作為抗發炎及症狀治療³。有效的療程須以病人的個別性搭配⁴。

貳、酒渣鼻的症狀與分類

在2002年 National Rosacea Society 將酒渣鼻分為四種亞型⁵。

一、 Erythematotelangiectatic rosacea (ETR)

持續性的臉部紅斑、潮紅，可能擴展到臉部周圍、耳朵、頸部、胸部上方，但眼週皮膚沒有症狀。

二、 Papulopustular rosacea (PPR)

除了 ETR 的症狀，還有偶發的丘疹、臉部中央有膿皰，嚴重的話會發炎成慢性臉部腫脹。

三、 Phymatous rosacea

臉部皮膚不規則增厚、結節增生，主要出現在臉部皮脂分泌部位及鼻子，唯一好發於男性，影響鼻子、下巴、眼睛、眼瞼、額頭。

四、Ocular rosacea

眼睛呈現水漾、血絲，有異物、燒灼感，感覺乾澀、發癢，畏光，視力模糊，結膜毛細血管擴張，眼睛周圍出現紅斑。

而收錄台灣109名酒渣鼻的研究中顯示：最常見的症狀為潮紅 (63%)、臉部搔癢 (59%)、持久性紅斑 (43%)；有50%的病人是屬於 ETR 型，其次38%為 PPR 型⁶。

參、 酒渣鼻的病因、流行病學、危險因子

引起酒渣鼻的病因是多樣的，但尚有許多未知的部分⁷。通常影響30-50歲的成年人，女性多於男性²。在不同人種的盛行率 (prevalence) 不同，介於1-22%之間³。常好發於北歐和西歐人¹，根據一份收錄20-60歲的809個瑞典人的流行病學研究顯示，患病率約為10%¹。少見於其他人種，大約只有4%酒渣患者是非洲、拉丁美洲或亞洲血統¹。

目前研究顯示無具體的危險因子 (risk factors) 與酒渣鼻有相關。血管功能失調 (vascular dysregulation) 被歸因於病理學因素中，病例對照研究中顯示有偏頭痛 (migraines) 的病人較高風險會有酒渣鼻⁵；而酒渣鼻的病人較高風險發生心血管疾病 (cardiovascular disease)⁵。

肆、酒渣鼻的誘發因子

酒渣鼻病人生活中的飲食習慣、藥物，生活環境的氣候變化可能都是疾病的誘發因子 (triggers)(表一)¹。根據台灣的研究報告顯示，主要惡化因子為天氣熱 (71%)、曬太陽 (67%)、室內悶熱 (47%)⁶。

表一 酒渣鼻的誘發因子¹

伍、 酒渣鼻的病人衛教與非藥物治療

確定或疑似診斷時，衛教病人可能引發酒渣鼻的誘發因子 (表一)¹。每個病人因其個別性有不同的因子可能誘發比例更高。常見的日常誘發因子為風、高低溫度、運動、辛辣食物、酒精、熱飲、壓力^3,4。皮膚疾病治療時避免使用類固醇，濫用或長期使用可能引發類固醇引起的酒渣鼻 (steroid induced rosacea)⁸。治療過程藉由醫病溝通，討論疾病對病人生活的影響、治療預定目標，以提升治療效果。

非藥物部分：酒渣鼻的皮膚缺乏保護，水分流失增加，須要藉由保濕，避免症狀惡化⁴。根據 Laquieze S. 等人的研究指出，併用保濕乳液比單用 metronidazole 0.75% gel 治療更能改善皮膚乾燥症狀⁴。Kinetin (N6-furfuryladenine) 是一種植物細胞分裂素，可幫助皮膚恢復屏障功能¹。每天使用 kinetin 0.1% lotion 是耐受性良好的保濕乳液選擇¹。

紫外線照射 (ultraviolet light) 已被證實會觸發酒渣鼻，因為它消耗皮膚的抗氧化，增加活性氧 (reactive oxygen species；ROS) 的產生，因此防曬是皮膚護理的重要步驟⁴。雖然沒有明確的商品被建議使用，但對於酒渣鼻的患者建議使用防曬係數 (sun protectant factor) 至少30的產品⁴。非藥物的部分主要希望可以改善皮膚保濕、敏感性，增加皮膚的健康狀態⁴。

陸、酒渣鼻的藥物治療個論

酒渣鼻的病因仍有許多未知的部分，以下介紹全身、局部用藥的藥理機轉。依照疾病的嚴重程度選擇合適的用藥，評估療效反應再作藥物或增加使用劑量 (圖一)。

一、FDA approved

（一）為口服全身用藥；（二）~（五）為局部用藥。

（一） Tetracyclines

四環素已被核准用於酒渣鼻的治療超過50年⁴。目前臨床上常用的四環素衍生物為：tetracycline、doxycycline、minocycline¹。Doxycycline 的劑量：50- 200 mg/day 作為抗菌劑量，< 50 mg/day 作為抗發炎劑量。在酒渣鼻的治療，會使用低於抗菌劑量 (subantimicrobial- dose) 的 doxycycline (SDD)，是應用下列機轉，產生抗發炎作用^4,7：1.降低 KLK5 (kallikrein 5) 去抑制 MMPs (matrix metalloproteinase)。2.向下調節細胞因子 (cytokines) ，以減少嗜中性球的浸潤。3.抑制一氧化氮，減少毛細血管擴張。4.減少活性氧 (reactive oxygen species；ROS) 生成，減慢結締組織的破壞。

且根據 Del Rosso. 等人的研究指出使用 SDD 比使用一般劑量 (100 mg) 的安全性更高、耐受性更好⁷。

（二） Sodium sulfacetamide

含硫的外用製劑可作成洗劑、藥膏、紗布劑型^4,7，特別適用於同時有脂漏性皮膚炎 (seborrheic dermatitis) 的患者⁴。最常見的製劑是10% sodium sulfacetamide with 5% sulfur lotion^4,7，可與外用 metronidazole 合併使用⁴。確切的藥理機轉不明，可能與抗發炎相關。常見的不良反應為使用部位乾燥、紅斑⁴。

（三） Metronidazole

自1950開始被用於酒渣鼻的治療，作用機轉為減少 ROS 的產生⁴。與安慰劑對照的臨床試驗顯示可顯著改善紅斑、丘疹⁴。可製成0.75或1%的製劑，都有療效。有少數案例顯示使用後產生接觸性過敏反應⁴。

（四） Azelaic acid

臨床使用製成15% azelaic acid gel 及20% azelaic acid cream，機轉為藉由減少 KLK5和 cathelicidin 的作用⁴。Elewski BE. 等人比較0.75% metronidazole 與15% azelaic acid，研究結果顯示 azelaic acid 治療嚴重性紅斑的效果優於 metronidazole (56% vs. 42%，P = 0.02)，在減少發炎病變也較佳 (-72.7% vs. -55.8%，P < 0.001) ，對於病人整體改善評估達顯著差異 (P = 0.005)¹。然而 Colón LE. 等人的研究顯示 azelaic acid 對皮膚的刺激性大於 metronidazole¹，在治療選擇上須要再斟酌。

（五） α- adrenergic agonists

主要作用部位在平滑肌的血管，對於持續性紅斑有療效⁴。FDA 核准的藥品為 brimonidine tartrate gel 0.5%，Ilkovitch D. 及 Routt ET. 的研究顯示耐受性良好，僅有少數個案出現反彈性紅斑⁴。Oxymetazoline 是選擇性的 α-1 adrenergic agonist；有個案報告使用 oxymetazoline 0.05%顯示可改善紅斑⁴，仍待大型臨床試驗證實療效及安全性⁴。

二、Non- FDA approved

（一）~（二）為口服全身用藥；（三）~（七）為局部用藥。

（一） β- adrenergic receptor antagonists

作用在阻斷皮膚血管平滑肌的受體，產生血管收縮，同時可以減輕焦慮、降低心跳速率⁷。傳統非選擇性的 β- blocker (例如：propranolol) 雖然可以抑制潮紅反應²，然而卻常見病人無法耐受的低血壓及心跳過慢副作用⁹。根據 Hsu 及 Lee 的研究，一個較新的非選擇性的 β-blocker：carvedilol，兼具有抗氧化、抗發炎的功能，可用於難治型、持久性的紅斑，同時較少不良反應的發生⁹。個案報告中 carvedilol 的劑量使用可從3.25 mg tid 增量到25 mg/day，須要大型的病例對照研究顯示它的療效⁷。

（二） Isotretinoin

藉由向下調節單核球中 toll-like receptor 2 (TLR2) ，降低 TLR2的表現，產生療效⁴。根據 Park H. 的研究顯示治療劑量為0.5- 1.0 mg/kg，可用於有結節或斑塊的酒渣鼻³；而 Elewski BE. 的研究建議低劑量10 mg/day 可用於頑固型酒渣鼻³。Isotretinoin 禁用於孕婦、哺乳婦女，會有致畸胎風險¹⁰。

（三） Retinoids

外用的 retinoids 可促進結締組織的重塑；而 tretinoin 是 all trans retinoic acid，具有向下調節 TLR2的表現。臨床上可單獨使用或合併其他外用製劑，可改善紅斑、丘疹、膿皰及毛細血管擴張⁴。

（四） Calcineurin inhibitors

經由抑制 T cell 活化，防止促發炎細胞因子 (proinflammatory cytokines) 的釋放，臨床上使用 pimecrolimus 1%及 tacrolimus⁴。Kim MB. 及 Bamford JT. 的研究顯示可用以治療 ETR 及 PPR，然而 Weissenbacher S. 及 Karabulut AA. 的研究無顯著療效，待大型的病例對照研究證實藥物的有效性⁴。

（五） Benzoyl peroxide

作用機轉不明，過去研究曾使用 benzoyl peroxide 5% ＋ clindamycin 1%或 benzoyl peroxide 5% ＋ erythromycin 1%，目前只有少數個案的使用經驗¹。

（六） Permethrin

治療 cutaneous demodicidosis，作為抗寄生蟲藥物。過去數個嚴重的個案有臉部 Demodex folliculorum 的感染，使用口服 ivermectin 合併外用 permethrin 成功治療⁷。Aquilina C. 等人的研究顯示，兩者合併使用也適用於免疫功能低下的病人⁷。

（七） Ivermectin

治療 cutaneous demodicidosis，作為抗寄生蟲藥物；是 macrocyclic lactone disaccharide antiparasitic agent，口服及外用劑型都被用於治療酒渣鼻³。目前 Stein L. 等人進行隨機病例對照研究，確認 ivermectin 在 PPR 的有效性跟安全性³。

三、 新興的療法 (emerging therapies)

（一） 外用絲胺酸蛋白酶抑制劑 (topical serine protease inhibitors)

酒渣鼻有大量的 serine protease (KLK5)，KLK5會裂解成LL-37 (cathelicidin precursor 的活性型)；藥物具有抑制裂解的作用，Two AM. 等人的研究顯示對於 PPR 有療效⁴。

（二） 肥大細胞穩定劑 (mast cell stabilizers)

肥大細胞在介導過程會引起 LL-37、MMPs 及 inflammatory cytokines 的釋放⁴。Mast cell stabilizers (製劑 cromolyn sodium) 阻斷肥大細胞脫顆粒 (degranulation) ，阻斷介導過程，根據 Muto Y. 等人的研究顯示對於 ETR 有療效⁴。