壹、前言

心房顫動 (Atrial fibrillation；Af) 臨床上最常見的心律不整，目前盛行率約為百分之一，且隨著年齡增加，發生率亦隨之升高¹。所謂心房顫動是指心房不規律的跳動，發生時因為心房缺乏有效的收縮，心房內的血液會處於流動不佳的狀態，在這樣情形下，血液很容易凝結成血栓，當血栓隨著血流流到腦部，就會阻塞住腦部的血管而造成腦中風。根據之前的研究，心房顫動大約會增加5倍腦中風的風險，且心房顫動導致的中風，預後很差且復發率高²。

早期為了預防心房顫動引發中風，往往給予抗血小板藥物，但由於療效不佳，而必須使用抗凝血藥物，如 warfarin 來預防血栓的形成，因 warfarin 的治療區間狹窄，隨著種族個體差異使用劑量反應不同，而需定期監測 INR 以便劑量調整，且 warfarin 容易與綠色蔬菜或其他藥物引起交互作用，導致病人用藥上諸多不便，許多病人容易因為一時飲食的不注意，導致出血風險增加或引發中風危機，故隨著新一代抗凝血藥物的陸續上市，且無須監測 INR 與交互作用較少的情況下，越來越多的醫生優先選擇讓病人使用新型抗凝血劑 (New oral anticoagulants , NOACs)。雖然這類藥品的好處是不需要比照 warfarin 進行 INR 監測，但缺點是無法進行血中濃度或療效監測，反而需要更密切注意病人的出血現象，如血尿、咳血等。另外，對於有計劃接受手術的病人，無論是 warfarin 還是新型抗凝血藥物皆需手術前數天停藥，且腎功能不良病人甚至需要停藥更長時間，故病人因病況需要緊急進行手術時，往往造成不便 (表一) ⁷。

表一 新型口服抗凝血劑與 warfarin 藥理特性比較^3-7

貳、 凝血酶直接抑制劑 (Direct thrombin inhibitors)

Dabigatran (Pradaxa) 可直接抑制血栓的形成及阻止已形成的血栓進一步擴展，常用劑量為110毫克一天兩次，Dabigatran 膠囊可空腹或與食物合併使用，但應整顆吞服且不建議弄破、咀嚼或取出膠囊內藥粒，未整顆吞服可能導致藥物暴露量增加，且不可隨意停藥。

雖然 Dabigatran 不像 warfarin 有許多缺點，但並非每位病人均可使用，目前健保給付規定只限用於非瓣膜性心房纖維顫動病人，且須符合下列條件之一：一、曾發生中風或全身性栓塞；二、左心室射出分率小於40%；三、有症狀之心臟衰竭：須為紐約心臟協會衰竭功能分級為第二級或以上；四、年齡75歲 (含) 以上；五、年齡介於65歲至74歲且合併有糖尿病、高血壓或冠狀動脈疾病。

參、逆轉 dabigatran 的研究

臨床上針對 warfarin 過量，可給予 vitamin K 作用劑進行拮抗，但新型抗凝血藥物因無相關拮抗劑可供利用，往往造成病人因緊急手術而須承擔大量出血風險。隨著藥物的研發，目前有一新藥：idarucizumab (Praxbind) 可供選擇，是人類單株抗體合成物，主要是直接與 dabigatran 進行結合，阻止 dabigatran 去抑制游離的凝血酶與纖維蛋白鍵結的凝血酶，促使凝血反應發生⁸。

在一個多中心的前瞻性世代研究中，共納入90名年紀大於18歲並使用 dabigatran 的病人 (平均年齡為76.5歲)，將其分為A、B兩組，A組為危急生命的嚴重出血，B組為需緊急手術者或侵入性治療。兩組均分別靜脈輸注給予5 g idarucizumab，並在給藥前與給藥後不同時間點抽血檢驗，觀察未結合態 dabigatran 的濃度與凝血反應，結果顯示其中81名病人給藥前發現蛇靜脈酶凝結時間 (Ecarin clotting time；ECT) 延長，68名則出現凝血酶時間 (Thrombin time；TT) 延長。A組平均11.4小時達到止血效果，B組則有92%的病人 (33人) 在術中進行止血時，可正常止血，但仍有3名病人在術中出現大量失血而進行緊急處置。另外，在濃度測試發現其中71名病人的未結合態 dabigatran 濃度在給藥後24小時均降至20 ng/mL 以內，且中位數最大百分比可以達到百分之百 (95%信賴區間；100-100)⁹。

肆、美國藥物暨食品管理局發文¹⁰

美國 FDA 於2015年10月核准 idarucizumab (Praxbind) 上市，目前核准用於使用 dabigatran (Pradaxa) 的病人需緊急手術處置、危及生命或不能控制出血情況下必須撤銷 dabigatran 的抗血栓形成作用。建議劑量為需要時使用一次，每次以靜脈輸注方式給予5 g (每2.5 g 泡置在50 mL 0.9%生理食鹽水中)，輸注時間不超過1小時。當給予 idarucizumab 後12-24小時觀察到凝血參數，如 aPTT 再上升和臨床上有相關出血再出現或需再次緊急手術處置時，可考慮再次靜脈輸注5 g。常見的副作用有譫忘、頭痛、低血鉀、肺炎現象、發燒和便秘等。

Idarucizumab 安全性與效用試驗，共收納283名使用 dabigatran 的健康受試者，給予 idarucizumab 後觀察到在24小時內 dabigatran 未結合態的血中濃度降低，但也發現多數受試者出現頭痛副作用。

另一個試驗則是收納123名使用 dabigatran 病人，在不能控制出血情況與需緊急手術下給予 idarucizumab，觀察到89%的病人可在給藥後4小時內逆轉 dabigatran 的抗凝血作用，副作用部分則觀察到低血鉀、混淆、便秘、發燒和肺炎現象等。

伍、結論

近年來隨著新型口服抗凝血劑的研究發展，在方便性與安全性考量下，使用比例逐年上升，由於這類藥品無法進行血中濃度與療效監測，導致病人有潛在出血風險。經由目前研究證據顯示，idarucizumab 會快速且大量的消除 dabigatran 的抗凝血作用，相信對很多因病況需要緊急手術的病人而言，idarucizumab 的上市將是一大福音。但對於心房顫動所引起的血栓與中風預防可能會出現惡化情形，故建議後續需對病人的血液凝集變化進行更密切觀察，以利病情控制。