壹、前言

2009年初，24歲美國《紐約郵報》記者 Susannah Cahalan (蘇珊娜．卡哈蘭)，行為突然陸續失常，彷彿變成了瘋子但找不著病因。起初被診斷為躁鬱症、精神病，因嚴重癲癇症狀入住蘭格恩醫學中心癲癇病房。因持續行為脫序，差一點被送入精神病院。求診過許多醫師後，幸運遇到 Najjar 醫師懷疑病因可能是自體免疫反應，開始出現轉機，最後確診為抗 NMDA 受體腦炎。卡哈蘭康復後寫下這症狀發展離奇如《大法師》電影情節的故事《我發瘋的那段日子：抗 NMDA 受體腦炎倖存者自傳》(Brain on Fire: My Month of Madness) 獻給沒有被診斷出來的人，使這疾病更廣為人知，2015年9月已在台灣出版¹。

抗 NMDA 受體腦炎最早刊載於2005年一觀察型研究，四名卵巢畸胎瘤的女性同時患有邊緣系統腦炎 (limbic encephalitis)，被認為和腫瘤有相關性，並於2007年由同一團隊提出可能的病理原因是自體免疫抗體攻擊 NMDA 受體²。2008年提出主要的抗原決定位是細胞外側 NMDA 受體的NR1³。抗 NMDA 受體腦炎可能是兒童最常見的自體免疫腦炎，在已報導的案例中，有40%是兒童，最年輕者僅8個月大。約6%至50%的病人被發現和潛在腫瘤有關 (與性別、年紀、人種有關)，最常見的是卵巢畸胎瘤。大約1/3青少女病人有卵巢畸胎瘤，目前報導最年輕患有抗 NMDA 受體腦炎與腫瘤的病人僅7歲。適孕年齡及女性的盛行率較高 (女性發生率為男性的4倍)^2,4，和抗 NMDA 受體腦炎有關的腫瘤在亞洲和非裔美洲人似乎較多⁴。

NMDA 受體主要分佈於前腦、腦下垂體、下視丘及邊緣葉系統，和記憶與學習有關。目前尚不清楚為何會產生攻擊 NMDA 受體的自體免疫抗體，造成 NMDA 受體活性減弱，導致行為改變而類似精神分裂症和精神病⁴。抗 NMDA 受體腦炎的病程大致可分為四期²。

一、前驅期 (5-14天)

70%的病人有發燒、全身無力、注意力渙散、噁心、嘔吐、腹瀉、頭痛等類似感冒的症狀。

二、精神病及或發作期

病人會有情緒及行為紊亂 (憂鬱、認知能力降低、幻覺、妄想等)，也可能會有舞蹈病樣動作 (choreiform movements)、失調症 (ataxia)、癲癇發作，如強直－陣攣性發作 (tonic-clonic seizure)。

三、無反應期

病人不再聽從口頭指示，可能會有靜默和動作不能、維持目光彷彿是緊張狀態、不當的微笑或出現刻板的手足徐動症 (athetotic movements)。

四、過動期

此期特點為自律神經失調 (心律不整、低/高血壓、換氣不足、體溫過高/過低)，自律神經失調在兒童較少見，兒童較常見言語障礙²。

相較於成人，兒童和青少年病人多為神經症狀表現。且初期有較多癲癇及較少精神病症狀，整體臨床表現有較多的異常動作，特別是四肢張力不足 (limb dystonia)。但成人則多為精神症狀表現^5,6。抗 NMDA 受體腦炎較常發生於兒童和年輕女性，有些可能在一開始會因行為改變、精神病症、急性焦慮等情況而被送入精神病房。兒童表現出運動和行為障礙，在過去會誤認為是流行性腦炎⁷。

貳、診斷

Graus 等人於2016年在《the Lancet of Neurology》發表〈A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis〉一文提出抗 NMDA 受體腦炎的診斷標準⁸，依證據強弱分為兩類。

一、Definite 抗 NMDA 受體腦炎

在合理的排除其他疾病的可能後，病人有出現一個或一個以上六大類症狀 (表一)，以及腦脊髓液 (Cerebrospinal fluid, CSF) 檢測出 anti-GluN1 IgG 抗體 (anti-NMDAR1 IgG 抗體，anti-NR1 IgG 抗體)，若只能取得血清檢測抗體，應再包含確認檢測，例如組織免疫學法。

表一 抗 NMDA 受體腦炎六大症狀⁸

 

二、Probable 抗 NMDA 受體腦炎，診斷須完全符合三項標準

（一）快速發病 (小於三個月)，且六大類症狀至少出現四種；（二）至少出現一種實驗室研究情況 (腦波檢查 EEG 異常、CSF 細胞增多或出現 oligoclonal bands)；（三）合理的排除其他可能疾病。若出現三種症狀且伴隨全身性畸胎瘤，也可診斷為 Probable 抗 NMDA 受體腦炎⁸。

過去要進行 NMDA 受體抗體檢測是有難度的，因此診斷較為困難 。但隨著科技發展，對於偵測拮抗突觸蛋白的抗體，已有長足的進步。目前準確性最高且方便使用的是細胞測定法 (cell-base assay，CBA)，藉由基因轉殖 HEK293細胞株表現 NR1-NR2抗原，除了保留抗原的蛋白的結構和關鍵抗原位置外，也提供了比傳統組織切片間接螢光免疫法有更高的敏感性和專一性的檢測方式。根據過去的研究報告，血清中有可能不會偵測到 anti-GluN1 IgG 抗體，因此若血清檢驗結果為陰性，應再做腦脊髓液測試；若血清檢測為陽性，則不需要再做腦脊髓液測試。病人接受治療後，可能會改變血清中的抗體表現，因此需於治療前抽血，或是取 CSF 檢測²。由於今日細胞測定法已較易取得，近年也有細胞測定法的商業試劑被美國食品藥物管理局核准用於抗 NMDA 受體腦炎診斷⁹，可幫助及早確診及治療。

參、治療與預後

目前仍缺乏治療抗 NMDA 受體腦炎的藥物臨床試驗，藥物治療多根據過往的經驗及症狀治療 (表二、表三)，可能還會依病人情況加入支持療法¹⁰。專家建議，若病人有發現腫瘤則應切除，而且切除腫瘤和預後的好壞正相關。大部分的病人切除腫瘤後，不需要用到第二線免疫療法。即使是良性腫瘤或是沒有腫瘤，在臨床上，女性卵巢切除術已被證實有改善的效果，且有時可完全康復⁴。

第一線藥物治療包含類固醇、靜脈注射免疫球蛋白 (Intravenous Immunoglobulin，IVIG)、血漿置換術 (此法較不適合兒童、難以配合及自律神經異常的病人)¹¹。IVIG 和血漿置換術在早期疾病的進展上有最好的效果，但若疾病侵犯到中樞神經系統則可能治療失敗。若是因抗 NMDA 受體腦炎引起的癲癇，使用抗癲癇藥物效果不佳，通常就算是將投與劑量調至最高，異常的 EEG 表現仍然不會改變。對於抗癲癇藥物難以治療的癲癇症狀，可能用免疫療法 (如 IVIG) 會有正面效果⁴。

第二線藥物治療包含 cyclophosphamide、rituximab 或併用兩種藥物。大約50%兒科病人對於第一線的藥物治療是沒有反應的^4,6，又第二線療法可以縮短病程、降低死亡率和減少復發風險^4-6。因此專家建議若是第一線療法改善很少，應儘早使用第二線療法，而兒童相較於成人使用第二線療法的比例較高^4,6。2015年 Zekeridou 等人發表的研究中提到，法國 Paraneoplastic Neurological Syndrome Reference Center 的治療建議是，如果病人使用第一線療法沒有獲得迅速的改善，就應加入第二線治療。該研究收治36名抗 NMDA 受體腦炎的兒童和青少年，所有的病人都有使用第一線療法，其中81%的病人需用第二線療法 (72%用 rituximab)⁶。2011年 Dalmau 等人的研究，使用第一線療法10天後未見改善就開始用第二線療法¹¹。對於嚴重的抗 NMDA 受體腦炎且對第一線及第二線療法無效的病人，可考慮加入脊髓鞘內注射 methotrexate 和 methylprednisolone 治療⁴。

2013年 Titulaer 等人發表了一篇觀察型世代研究，從2007年1月1日至2012年1月1日，將 NMDA 受體抗體檢測呈現陽性的病人收治研究共577名，211名為兒童和青少年 (小於18歲)，治療及評估追蹤至24個月。其中501名病人有做治療及預後評估，221名 (44%) 病人使用第一線療法無效，125名 (57%) 一線療法無效的病人使用到二線療法，發現比起沒有使用二線療法的病人有較好的預後 (odds ratio 2.69)。若病人及早治療和沒有入住加護病房會有較好的預後。該研究的病人於24個月內有12%復發率，比先前其他研究20-24%復發率低，Titulaer 等人認為這可能是因對疾病有更好的認知、較早開始治療及第二線療法使用較多⁵。第一次發病時沒有使用免疫療法的病人和無可切除腫瘤的病人復發率會較高，因此有專家認為應長期使用 (一年) mycophenolate mofetil 或 azathioprine 來減少復發，尤其是沒有切除腫瘤的病人；但目前尚未證實長期使用免疫抑制治療的好處^2,11。

肆、結論

目前仍缺乏治療抗 NMDA 受體腦炎的藥物臨床試驗，藥物治療多根據過往經驗。以文獻紀載看來，抗 NMDA 受體腦炎的疾病進展速度快，且臨床症狀容易和其他疾病混淆，而愈早治療可讓病人有較好的預後，因此及早發現神經學問題，給予正確診斷和治療就相對重要。