壹、前言

慢性淋巴性白血病 (chronic lymphocytic leukemia；CLL) 好發於老年人。由於臺灣人口老化速度快，因此 CLL 病人亦日益增加。雖然幹細胞移植有機會可以根治此疾病，但老年人並不適用，因為此族群進行移植其危險性大，因此 CLL 仍以藥物治療為主。本文將介紹 CLL 藥物治療的進展。

貳、CLL 的介紹

CLL 是一種慢性淋巴細胞增殖性疾病，其細胞型態為成熟B淋巴細胞但免疫功能卻不成熟，逐漸堆積在血液、骨髓、肝臟、脾臟和淋巴組織中，取代正常血液細胞，使正常細胞受到淘汰而逐漸減少，並產生相關臨床症狀。CLL 可發生在各年齡階段，但好發於老年人，發生率隨著年齡增加而提高。依據台灣癌症登記20年間 (1986-2005年) 統計資料顯示，我國 CLL 發生率男性是每十萬人每年有0.47人，女性則為0.24人¹。此發生率約為西方國家的十分之一¹。

CLL 的疾病進展相當緩慢，一般可分為三個階段：一、早期：臨床徵兆為白血球數值過高，並無其他明顯的症狀；二、中期：特徵為淋巴結及肝脾腫大，有時可能壓迫到各個器官，產生肋膜積水或腹水；三、晚期：白血球以及血小板低下，而容易導致感染、出血等症狀；部分病人會出現免疫球蛋白過低。

參、CLL 藥物治療

約有10-15% CLL 病人經第一線藥物治療後會在兩年內復發，而且復發後對於其他藥物治療的反應變差或轉變為頑固性 CLL，因此新藥的開發十分迫切²。近年來治療 CLL 的藥物不斷推陳出新，不僅治療成效大幅提升，病人的存活期也得以延長。

治療 CLL 的主要用藥包括化療藥物 (烷化劑、嘌呤類似物、bendamustine)、單株抗體、B細胞受體通路抑制劑。其中嘌呤類似物中的 pentostatin、單株抗體中的 alemtuzumab 以及B細胞受體通路抑制劑中的 idelalisib 在臺灣目前尚未取得藥品許可證。以下我們將詳細介紹各個藥物。

一、烷化劑

（一）Chlorambucil

Chlorambucil 是最早被核准用於治療 CLL 的藥物。Chlorambucil 副作用包括骨髓抑制、口腔潰瘍、腹瀉等。本品雖然不能延長病人的存活期，但其治療反應率高、副作用小、口服給藥方便、價格便宜，因此是治療 CLL 的第一線用藥，特別適合年長的族群³。

（二）Cyclophosphamide

Cyclophosphamide 會併用 vincristine/prednisolone (COP 組合) 或 fludarabine (± rituximab)，如此可產生協同作用，提高其治療效果。

二、嘌呤類似物

（一）Fludarabine

以 fludarabine 治療 CLL 的反應率優於 chlorambucil (80% vs. 72%)⁴。Fludarabine 併用 cyclophosphamide，其無疾病惡化存活期 (progression-free survival；PFS) 可長達43個月，但無法延長病人存活期 (overall survival；OS)⁴。Fludarabine 會有骨髓抑制、感染、溶血性貧血等副作用，因為毒性大，較適合年輕的病人。

（二）Cladribine

Cladribine 如同 fludarabine 一樣會有骨髓抑制、感染等副作用。由於此藥許可證之適應症為毛髮狀細胞白血病，因此臨床上用於治療 CLL 歸類於未核准適應症使用。

（三）Pentostatin

Pentostatin 適用於無法耐受 fludarabine 治療的族群，其副作用包括嘔吐、皮膚潮紅、角膜炎等³。

三、Bendamustine

Bendamustine 兼具烷化劑和嘌呤類似物雙重功能。Bendamustine 相較於 chlorambucil，可明顯延長無疾病惡化存活期⁵。本品有骨髓抑制副作用，亦曾經發生腫瘤溶解症候群不良反應案例⁵。

四、單株抗體

（一）CD20單株抗體

1. Rituximab：

Rituximab 是最早被用於治療癌症的單株抗體藥物，其作用機轉是與 CLL 之惡性B淋巴細胞上表面抗原 CD20結合，以誘發抗體依賴型細胞毒殺作用。Rituximab 單獨治療 CLL 的反應率不高，因此常需併用其他化療藥物來產生協同作用。FCR 組合 (fludarabine + cyclophosphamide + rituximab) 是第一個能明顯延長 CLL 病人存活期的藥物組合，其三年存活率高達87%^6-7。Rituximab 主要副作用包括輸注相關反應、感染、血球減少等。美國 FDA 公告使用 rituximab 可能導致B型肝炎病毒再活化之用藥安全警訊⁸。

2. Ofatumumab：

Ofatumumab 亦屬於 CD20單株抗體，其補體依賴型毒殺能力較強。本品單獨使用，可用於經 fludarabine 或 alemtuzumab 治療無效的頑固性 CLL 病人^3,9。Ofatumumab 亦可併用 chlorambucil 於第一線治療 CLL，可有效延長病人之無疾病惡化存活期⁹。Ofatumumab 副作用包括輸注相關反應、血球細胞減少、B型肝炎病毒再活化與進行性多發性腦白質病等。

3. Obinutuzumab：

Obinutuzumab 為第一個醣基化的 CD20單株抗體藥物，藉由醣基結構，可增加其直接促使細胞死亡作用，以及抗體依賴型細胞毒殺能力⁹。Obinutuzumab 併用 chlorambucil 相較於 rituximab 併用 chlorambucil，前者可明顯延長無疾病惡化存活期 (26.7月vs. 16.3月)。由於其治療效果卓越，因此 obinutuzumab 是 CLL 治療中第一個經美國 FDA 快速審查通過之突破性藥物¹⁰。值得注意的是該臨床試驗中納入的病人，其中76%有多重疾病且平均年齡高達73歲，針對此族群併用 obinutuzumab 和 chlorambucil 的治療效果與安全性皆得到證實。使用 obinutuzumab 亦要小心輸注相關反應，以及可能會引發B型肝炎病毒再活化和進行性多發性腦白質病的發生。

（二）CD52單株抗體

CD52亦是B淋巴細胞上表面抗原之一。Alemtuzumab 屬於 CD52單株抗體，作用機轉為誘發抗體依賴型與補體依賴型毒殺能力，使具有 CD52表面抗原相關的腫瘤細胞快速減少。Alemtuzumab 可用於治療 CLL 的第一線用藥，單獨治療反應率高達83%，亦可搭配 fludarabine 或 rituximab，但卻因為毒性大而限制了其臨床使用¹¹。Alemtuzumab 除了單株抗體共通的副作用外，亦可能會引發致命性自體免疫反應以及增加甲狀腺癌、黑色素細胞瘤和淋巴增殖性疾病風險。

五、B細胞受體通路抑制劑

（一）Ibrutinib

Ibrutinib 為 Bruton’s tyrosine kinase (BTK) 抑制劑。BTK 與B細胞的增生、存活和訊息傳遞都有著密切關係，而 ibrutinib 可與 BTK 產生不可逆性共價結合，如此可抑制 CLL 之惡性B細胞的發展，達到治療目的¹²。臨床試驗證實 ibrutinib 可延長病人的無疾病惡化存活期 (PFS) 和存活期 (OS)，是第二個經由美國 FDA 突破性治療審查通過的 CLL 藥品。對於復發性 CLL 病人給予 ibrutinib，其26個月的 PFS 為75%、OS 則為83%；針對具有17p 缺失 (deletion) 染色體異常的患者亦有不錯的效果 (PFS 57%，OS 70%)¹²，這是以前從未看見的結果。Ibrutinib 副作用主要為嗜中性白血球減少、腹瀉、肌肉骨骼痛、疲乏、水腫及呼吸道感染等。Ibrutinib 為口服劑型，給藥方便、副作用小，特別適合年長的族群，但部分病人會出現耐藥性。Ibrutinib 原本適用於治療復發性 CLL，而2016年5月美國 FDA 更進一步核准其為 CLL 第一線用藥¹³。

（二）Idelalisib¹⁴

Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) δ對B細胞的活化、增殖、生長具有關鍵作用，PI3Kδ 通路特別是在許多B細胞腫瘤中被異常活化，抑制此信號傳導，可達到抗腫瘤效果。Idelalisib 是第一個 PI3Kδ選擇性抑制劑。Idelalisib 與 rituximab 併用可治療復發性 CLL。Idelalisib 副作用主要為肝臟毒性、肺炎、腹瀉、腸穿孔、皮膚疹。本品具有給藥方便且副作用小的優點，為 CLL 治療最新的用藥選擇。

表一 美國國家綜合癌症網腫瘤臨床指引對於慢性淋巴性白血病的建議治療用藥 (2014.2版)¹⁵

肆、CLL 藥物治療指引

美國國家癌症綜合資訊網 (National comprehensive cancer network；NCCN) 2014年出版關於 CLL 治療建議¹⁵，摘要整理如 (表一)。根據 NCCN 臨床指引，CLL 治療須依據病人的年齡、有無共病、特定染色體異常等因素制定個人化治療方案。年齡小於70歲且無共病之 CLL 病人的治療，可選擇 FCR 組合或 bendamustine 合併 rituximab。年齡大於70歲或有共病之 CLL 病人，建議優先使用 chlorambucil 併用 obinutuzumab。Ofatumumab 或 ibrutinib 皆可用於治療復發或頑固性 CLL，其中 ibrutinib 相較於 ofatumumab 安全性高，然而部分病人會出現 ibrutinib 耐藥性導致其治療失敗。細胞遺傳學異常與 CLL 患者預後有極大相關性，其中染色體17p 缺失的患者對於傳統治療反應差，其預後是 CLL 病人族群中最差的。針對染色體17p 缺失的患者，建議第一線用藥應選擇 ibrutinib。

伍、結論

CLL 在台灣的發生率呈現逐年增加的趨勢，因此值得重視。治療 CLL 有不少突破性新藥上市，它們的效果佳且副作用小，對於 CLL 的治療有相當大的進展。因此，CLL 治療未來的趨勢將會由這些新穎藥物取代傳統的化療藥物。