壹、前言

衛福部國健署於105年4月公布102年癌症發生統計報告，平均每5分18秒就有1人罹癌，較前一年增快8秒，肺癌是新發癌症人數第二多的癌別¹，十大癌症死因順位排行第一位²，因此肺癌的用藥值得關注。肺癌中約有85%屬於非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer，NSCLC) ³，其中2-7%會有致癌基因 ALK (anaplastic lymphoma kinase，間變性淋巴瘤激酶) 基因重組⁴，染色體2p (chromosome 2p) 上的 ALK 基因倒置後，與 EML4 (Echinoderm Microtubule Associated Protein Like 4) 基因結合產生融合基因 (EML4-ALK fusion gene)，所轉譯的融合蛋白 (EML4-ALK fusion protein) 透過訊息傳遞，促使腫瘤細胞增生及轉移，ALK 陽性病人特徵是年齡較輕平均約52歲，而表皮細胞生長因子接收器過度表現的非小細胞肺癌約佔50%，平均年齡為66歲⁵，且一般來說，EGFR TKIs 對 ALK 陽性的非小細胞肺癌無效。目前晚期非小細胞肺癌常用的治療藥品有表皮細胞生長因子接收器-酪胺酸激酶抑制劑 (epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)、ALK 抑制劑或化療，輔以放射性治療或局部手術。美國國家癌症資訊網 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 公佈2016年第四版指引中，提到三種 ALK 抑制劑⁶，分別是第一線用藥 crizotinib，第二線用藥 ceritinib 和 alectinib，本文將介紹這三種藥品。

貳、藥物個論

一、Crizotinib

藥名學名 crizotinib，原廠商品名 Xalkori (250 mg/cap)。在隨機分派開放性臨床試驗中⁷，收納343位第四期，先前未經其他治療的 ALK 陽性非小細胞肺癌病人，172位採用 crizotinib 250 mg po bid，171位接受化療，pemetrexed 500 mg/m²加上 cisplatin 75 mg/m²，或 pemetrexed 500 mg/m²加上 carboplatin AUC 5-6 min/mL (area under the concentration-time curve)，化療組每三週靜脈注射，共六個週期，定期評估至疾病惡化，結果疾病無惡化存活期 (progression-free survival, PFS) crizotinib 組為10.9個月，化療組為7.0個月 (P < 0.001)。對於已經用過 platinum 為基礎的化療病人，第二線使用 crizotinib 250 mg po bid (n = 173) 比上 pemetrexed 500 mg/m²(若沒用過 pemetrexed; n = 99) 或 docetaxel 75 g/m²(n = 72) 三週一次，結果疾病無惡化存活期 (progression-free survival, PFS) crizotinib 組為7.7個月，化療組為3.0個月 (P < 0.001)，兩者有顯著差異。

Crizotinib 是酪胺酸激酶受體的抑制劑，抑制 anaplastic lymphoma kinase (ALK)、Hepatocyte Growth Factor Receptor (HGFR, c-MET)、ROS1 (c-ros) 和 Recepteur d’Origine Nantais (RON)。因 ALK 突變造成的 ALK 基因異常，使得致癌基因融合蛋白表現 (例如 ALK 融合蛋白)，改變細胞的訊息傳遞，造成細胞增生和癌細胞存活，crizotinib 選擇性抑制 ALK tyrosine kinase，如此能減少此類基因異常的細胞增生。副作用要注意肝功能異常 (主要是 ALT 上升)、視覺障礙、暈眩、腹瀉、嘔吐、噁心、倦怠、神經病變、水腫、血球減少、味覺異常、便秘和肺炎 (pneumonitis)，尤其 ALT 上升副作用頻率高達76-79%，服用後兩個月內，應每二週監測肝功能，有心臟病史或併用 QT 延長用藥時，應監測心電圖，視力損害時應就診眼科。Crizotinib 屬於 CYP3A4抑制劑，同時受肝臟 CYP3A4/5代謝，因此特別注意避免藥物交互作用。Crizotinib 致吐等級屬於中度至高度致吐性，可能需要服用5HT3拮抗劑例如 granisetron、ondansetron、dolasetron、lorazepam、histamine-2受體拮抗劑或質子幫浦抑制劑作為預防用藥⁸。Crizotinib 對中樞神經系統穿透力差，腦脊髓液的濃度為血中的0.26%⁹。

二、Ceritinib

藥名學名 ceritinib，原廠商品名為 Zykadia，適用於在 crizotinib 治療中惡化或無法耐受之 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者。一項多中心、單臂、開放性試驗，收納163位 ALK 陽性，使用過 crizotinib 後惡化的轉移性非小細胞肺癌病人，服用 ceritinib 750 mg po qd，由「盲性中央獨立評估委員會」 (Blinded Independent Central Review Committee, BIRC)，和研究者分別評估客觀反應率和 治療反應時間 (表一)¹⁰，評估結果兩者是相似的。

 表一 服用 ceritinib 客觀反應率和治療反應時間

 

Ceritinib 藥理分類屬於酪胺酸激酶抑制劑。因突變或轉位造成的 ALK 基因異常，使得致癌基因融合蛋白表現 (例如 ALK融合蛋白)，改變細胞的訊息傳遞，造成細胞增生和癌細胞存活。Ceritinib 抑制 ALK 的自體磷酸化反應、ALK 媒介的下游訊息傳遞蛋白質的磷酸化反應，以及 ALK 依賴性的癌細胞增生。最常見的副作用是腸胃道毒性，例如腹瀉 (86%)、噁心 (80%) 和嘔吐 (60%)，由於 ceritinib 致吐等級屬於中度至高度致吐性，需要服用5HT3拮抗劑例如 granisetron、ondansetron、dolasetron、lorazepam、Histamine-2受體拮抗劑或質子幫浦抑制劑作為預防用藥⁸。其他副作用還有腹痛、腹瀉、血糖異常、食慾減退、倦怠、肝功能異常、便秘、肺炎 (pneumonitis) 等，由於有罕見胰臟炎之副作用，且致命，治療期間應定期監測血中 amylase 和 lipase 濃度。Ceritinib 主要由肝臟酵素 CYP3A4代謝，也是輸出運送幫浦 P-glycoprotein (P-gp) 的受質，ketoconazole、ritonavir、telithromycin (CYP3A 抑制劑) 會增加 ceritinib 濃度，須減少 ceritinib 三分之一的劑量，並且避免食用葡萄柚汁。Rifampin、carbamazepine、phenytoin 是 CYP3A 和 P-glycoprotein 誘導劑，會減少 ceritinib 濃度。Ceritinib 本身是 CYP3A 和 CYP2C9抑制劑，服用 受 CYP3A 代謝的藥物 (cyclosporine、sirolimus、 tacrolimus) 和 CYP2C9代謝的藥品 (phenytoin、warfarin) 應謹慎使用，依據血中濃度或 INR 等檢驗數值調整劑量，ceritinib 則保持原劑量。Ceritinib 的優點是在腦脊髓液濃度較高，大鼠研究中腦脊髓液的濃度為血中的15%，對 ALK L1196M、G1269A、I1171T 和 S1206Y 突變有效¹¹。

三、Alectinib

藥名學名 alectinib，原廠商品名為 Alecensa，適用於在 crizotinib 治療中惡化或無法耐受之 ALK 陽性的晚期 NSCLC 患者。在北美洲的單臂試驗研究，收納87位 ALK 陽性，使用過 crizotinib 後惡化的轉移性非小細胞肺癌，且腦部轉移病灶穩定至少兩週以上的病人，服用 alectinib 600 mg po bid，主要試驗終點是客觀反應率，由研究者評估療效，另外也讓獨立的審議委員會 (Independent Review Committee, IRC) 評估療效，客觀反應率分別為46%和38%，IRC 治療反應時間長達7.5個月，另一個研究收納138位病人，同樣服用 alectinib 600 mg po bid，客觀反應率為48% (研究者評估療效) 和44% (IRC 評估)，治療反應時間分別為7.8個月與11.2個月¹²，綜合以上兩項試驗，中樞神經系統有轉移腫瘤的 NSCLC 病人共51位，客觀反應率為61%，顯示對血腦屏障穿透力頗佳，但對於 NSCLC ALK I1171 mutation 有15個案例報告認為無效¹³。

Alectinib 是酪胺酸激酶受體的抑制劑，抑制 ALK 和 RET (ret proto-oncogene)。因為突變或轉位造成的ALK 基因異常，使得致癌基因融合蛋白表現 (例如 ALK 融合蛋白)，改變細胞的訊息傳遞，造成細胞增生和癌細胞存活。抑制 ALK 磷酸化和 ALK 所媒介的訊息傳遞路徑可降低腫瘤細胞存活數量，alectinib 比 crizotinib 更能對抗 ALK，可以抑制對 crizotinib 產生抗藥性的腫瘤。副作用有貧血 (56%)、疲倦、皮疹、高血糖、噁心、嘔吐、肝指數上升 (主要是 AST 上升)、水腫、心跳徐緩、低血鈣、低血鉀，低血鈉、低血磷、肌肉痛、頭痛等。Alectinib 致吐等級屬於低度至極低度致吐性，止吐藥在需要時服用即可，選擇包括5HT3拮抗劑、metoclopramide、prochlorperazine、haloperidol、lorazepam、Histamine-2受體拮抗劑或質子幫浦抑制劑。

表二 ALK 抑制劑摘要

參、結論

2016年美國國家癌症資訊網指引之非小細胞癌藥品，共有三種 ALK 酪胺酸激酶抑制劑，對於第四期，先前未經其他治療的 ALK 陽性 NSCLC 病人，crizotinib 為第一線用藥，但病人還是會惡化出現腦部轉移，一般推論是因為對血腦屏障的穿透率低，而第二線的用藥 ceritinib 和 alectinib 用於 crizotinib 治療中惡化或無法耐受之 ALK 陽性的晚期非小細胞肺癌病人，對血腦屏障穿透力較 crizotinib 高。Ceritinib 對 ALK 的 L1196M、G1269A、I1171T 和 S1206Y 突變有效，而 alectinib 則對 I1171T 突變無效，另一方面，案例報告指出alectinib用於治療使用過crizotinib 或 ceritinib 又軟腦膜轉移 (Leptomeningeal metastases) 的病人有效，因此二線用藥各具有不同的治療潛力 (表二)，需監測的副作用也略有不同，目前台灣有一項臨床試驗，名為「在未曾接受治療、間變性淋巴瘤激酶陽性的晚期非小細胞肺癌患者中，比較 ALECTINIB 和 CRIZOTINIB 的隨機分組、多中心、第三期、開放標示試驗」，由alectinib 直接挑戰 crizotinib 在第一線治療的地位，值得進一步關注與探究。