壹、前言

懷孕是女性的重要階段，此時生理會產生極大變化，同時也承受重大的心理壓力，大約6-13%婦女在懷孕或產後會經歷憂鬱狀況，可能從輕微的情緒改變到重度憂鬱皆有¹；SSRIs 由於其較高的安全性，已是憂鬱症的首選治療藥品，懷孕時的使用率也不算低，資料顯示美國約6%孕婦接受 SSRIs 治療¹，歐洲、北美分別為3%、4-10%的孕婦會使用 SSRIs²，但 SSRIs 在懷孕時的安全性 (包括母親及胎兒) 至今仍無明確定論，本文就懷孕期間停用抗憂鬱藥對母親憂鬱症病程的影響及 SSRIs 用於懷孕時的安全性證據來探討 SSRIs 用於孕婦對母親及胎兒的安全性。

 

貳、懷孕的生理改變

為符合懷孕時所增加的代謝需求，孕婦身體會出現明顯的解剖和生理變化，此時心臟、肺臟、血液、腎臟、腸胃等重要器官系統都會有所改變 (表一、圖一)³，目的是幫助胎兒成長發育及讓生產順利完成。

 

表一 懷孕的生理改變³

 

圖一 懷孕的血流動力學變化³ (轉載自Pieper, P. G. 2015。)

 

孕婦的子宮裡多了胎兒、胎盤和臍帶⁴，胎盤的絨毛間隙內有許多來自胎兒血管的絨毛突起。絨毛間隙中母親和胎兒的血液中間隔著胎盤膜。母體內的物質可以從胎盤膜進出提供胎兒營養及排出廢物，藥物也透過胎盤膜進入胎兒體內。大部分物質藉由被動擴散通過胎盤膜進入到胎兒的循環中，故其特性影響進入的比例，蛋白質結合少、離子化少、脂溶性高和分子量小比較容易通過⁵。

懷孕的生理變化可能導致藥物動力學也發生改變：

一、吸收 (absorption)

初期的孕婦嘔吐造成口服藥品吸收量下降^3,5，可以改在一天之中孕吐較少的時段服用藥品來改善；另外也會延遲胃排空時間、拉長小腸運輸時間、增加胃腸道逆流，這些都可能改變生體可用率，同時也會降低最高血中濃度 (Cmax) 和延長到達最高濃度的時間 (Tmax)³。懷孕時胃酸分泌量減少，胃粘液分泌增加，整體胃的 pH 值是增加，弱酸性藥品 (例如：aspirin) 易解離而吸收減少，相對地弱鹼性藥品 (例如：caffeine) 吸收增加⁵。

二、分布 (distribution)

懷孕時的細胞外液和全身水量增加，讓水溶性藥品分布增加，體內脂肪也增加，也改變了脂溶性藥品的分布，這可能降低藥品的血中濃度；白蛋白和 alpha 1-acid glycoprotein 含量降低，以白蛋白為例：懷孕第8周約降1%，20周降10%，32周降13%，增加藥品游離態 (free from) 的比例，同時也較容易分布到組織中，其毒性有可能增加；胎兒和羊水可能當成額外的腔室 (additional compartments)，增加藥品蓄積和分布⁵。

三、代謝 (metabolism)

由於懷孕增加性類固醇激素 (sex steroids) 使得肝臟代謝酵素的活性也受到調節 (表二) ^5,6，多數的 SSRIs 利用肝臟的細胞色素P450酵素 (cytochrome P450 enzymes) 代謝 (表三) ⁶，如果併用治療範圍狹窄的藥品需留意是否影響到藥物的治療濃度或毒性增加。

表二 懷孕時肝臟酵素活性的變化⁵

表三 SSRIs 的代謝酵素⁶

 

四、排泄 (elimination)

懷孕的腎絲球過濾率 (glomerular filtration rate，GFR) 增加^5,7，因此也增加藥品的排泄，此外，腎小管分泌和再吸收 (tubular secretion and reabsorption) 也有變化，例如：lithium 在懷孕第三期時的排泄是產後的雙倍⁵，所以懷孕時應留意藥品的腎臟排泄是否有所改變。

因懷孕過程中藥物動力學的變化，理論上孕婦使用藥品的劑量或療程應該調整⁷，但因執行和倫理上的困難，甚少臨床試驗以孕婦作為受試者，目前調整劑量的資料是不足夠的，所以臨床上孕婦使用藥品的劑量多半是一般常用劑量³，必須密切監測孕婦用藥後的狀況，可讓其治療獲得較理想的結果⁵。

參、懷孕時期憂鬱症的病程

婦女當知道自己懷孕時，通常會審視自己的身體狀況以調整生活型態，考慮到藥品對胎兒或孕程的潛在危險性，很多孕婦用藥的配合度是偏低的。心血管疾病的研究，孕婦用藥只有33%的服藥配合度³，抗憂鬱藥的研究，高達40%以上孕婦不按照醫囑服藥⁸；另外婦女得知懷孕時決定停用抗憂鬱藥的比例較一般狀況高出1.8-3.5倍⁸。

2006年美國醫學會雜誌 (The Journal of the American Medical Association，JAMA)⁹，刊登一篇研究懷孕期間續用或停用抗憂鬱藥對於憂鬱症復發 (relapse) 風險的影響，收納201個憂鬱症孕婦 (懷孕周數小於16周、憂鬱症的控制穩定至少3個月並持續用藥中)，參與的孕婦不經隨機分派，由執行人員向其說明抗憂鬱藥造成小孩先天缺陷的資料、胎兒在母體內接觸抗憂鬱藥的風險以及懷孕期間停用抗憂鬱藥的復發風險…等相關訊息，再由孕婦自己選擇用藥型態 (維持、增量、減量、停用)(表四)，試驗評估人員於用藥型態選擇是盲性的，其結果在孕程中憂鬱症復發率為「增量」和「停用」(45%、67.7%) 明顯比「維持」和「減量」(25.6%、35.3%) 高，其復發時間 (time to relapse) 也明顯比較快；有些孕婦選擇「停用」後又重新用藥，其他孕婦依舊「停用」藥品，重新用藥者一開始復發比例與速度和「維持」一樣，但隨著懷孕周數的增加，復發率較「維持」多也快；「停用」的復發風險比值 (hazard ratio) 是「維持」的5倍 (2.8 to 9.1; P < 0.001)，故作者認為處於疾病穩定狀態下並持續用藥的憂鬱症患者，當懷孕時考慮停藥的同時必須警覺憂鬱症復發的風險。

表四 懷孕時用藥狀態⁹

肆、SSRIs 懷孕用藥安全性

在懷孕過程中先天畸形的發生機率約3-6%，屬於嚴重程度占其中的3%；發生的原因：基因遺傳佔12-25%、環境因素10%、不明原因65%-75%、因藥品導致的機率小於1%；SSRIs 幾乎都會通過胎盤，應該會影響胎兒的成長發育^1,4，其影響程度取決於藥品的特性、治療的療程、胎兒的發展階段及藥品曝露的時間¹。SSRIs 懷孕用藥的安全性研究相當多，但至今沒有隨機分派的試驗，主要證據 (evidence) 來自於觀察性研究，通常對照組沒有同時服用藥品，易有偏差及干擾因子 (confounding factor)，屬於低到中度的品質^8,10，也因此看到不同試驗之間的結果是不一致，所以 SSRIs 懷孕用藥的安全性大多是矛盾衝突的^1,8,10。2015年藥品安全性專家見解 (Expert Opinion on Drug Safety) 有一篇 SSRIs 懷孕用藥的安全性證據回顧，收納包括原始研究、統合分析…等相關研究，分成5個證據等級 (Level)，總共13個安全性問題 (表五)，發生的理論基礎通常跟 SSRIs 使用後改變血清素在人體的正常生理功能有關，但與 SSRIs 使用的相關性無法完全確立。同時也回顧憂鬱症本身造成懷孕的合併症 (表六)，其中自發性流產、子癲前症、早產、出生低體重、愛普格新生兒評分 (apgar score) 低、轉至 ICU 及神經行為發展不良在這兩種情況下都可能發生，因此這些安全性問題難以排除跟母親本身疾病的相關性¹。

表五 SSRIs 懷孕用藥的安全性¹

表六 憂鬱症孕期的合併症¹

伍、SSRIs 懷孕及哺乳用藥的評估及建議

憂鬱症孕婦的臨床照護也是著重良好的生活習慣、充足的營養、體重管理、定期產前檢查和分娩衛教，孕婦應避免風險增加的行為像是抽菸、喝酒；依據目前的證據提供治療建議 (圖二)¹：

圖二 SSRIs 懷孕及哺乳用藥的評估及建議¹ (轉載自Etienne Weisskopf, Céline J Fischer, Myriam Bickle Graz, et al 2015。)

一、主要評估憂鬱症嚴重度、殘餘症狀 (esidual symptoms) 及復發風險為選擇治療方式的依據，若輕微到中度憂鬱症，在孕期或哺乳時可選擇心理治療 (psychotherapy)，原本服用的抗憂鬱藥應漸進停藥 (1到2周減25%劑量)；重度、症狀持續或高復發風險，則考慮藥品治療。

二、藥品初始建議單一種使用、最低有效劑量，首選建議 SSRIs，已規則服用 SSRIs 者，則不需更換藥品，若是孕期之前未使用 SSRIs，建議使用 citalopram、escitalopram 或 sertraline；應避免 paroxetine，若仍需使用則必須注意胎兒心臟發育；哺乳期間不建議使用fluoxetine，因此藥半衰期 (T1/2) 過長。

三、控制憂鬱症是以維持情感正常 (euthymic) 為目標，定期評估母親疾病控制情形以適時改變治療策略 (例如：調整劑量或合併用藥) 並監測胎兒成長發育，嬰兒出生後應留意是否有新生兒適應不良症候群 (poor neonatal adaptation syndrome，PNAS) 或肺動脈高壓的發生，哺乳階段則留意嬰兒是否有睡眠障礙、煩躁不安或情緒激動…等問題。

陸、結論

目前大部分的證據，仍無法評估母親的憂鬱症或是孕期使用 SSRIs 所造成的安全性影響。憂鬱症婦女懷孕時為了防止母嬰併發症的發生、憂鬱症復發及維護良好的母嬰關係，仍是鼓勵應持續接受治療，若需要藥品治療首選為 SSRIs，且應定期評估母親疾病控制及胎兒成長發育情形，期在利益和風險之間取得最佳的平衡¹。