骨質疏鬆症 (osteoporosis) 是一種全身性骨骼疾病，臨床表徵為骨量減少、骨結構變差，導致骨質脆弱，骨折危險性增高。而藥物引起之骨質疏鬆症也是影響健康的重要課題之一，有些醫療人員常不清楚藥物可能導致骨質流失及骨折風險，此類藥物包括：glucocorticoids (GCs)、proton pump inhibitors (PPIs)、antiepileptic drugs (AEDs)、medroxyprogesterone acetate (MPA)、aromatase inhibitors (AIs)、gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRHs)、selective serotonin receptor inhibitors (SSRIs)、thiazolidinediones (TZDs)、anticoagulants 及 antipsychotics 等，目前已知藥物引起骨質疏鬆之相關文獻有限，本文將回顧常見導致骨質流失之藥物，並探討其致病機轉及預防與治療選擇。

關鍵字： 骨質疏鬆症、藥物引起之骨質疏鬆、osteoporosis、Drug-induced osteoporosis

壹、前言

骨質疏鬆症已是全球重要的疾病之一。依據世界衛生組織 (World Health Organization, WHO) 之定義「成人骨質疏鬆症」指因骨量減少或骨密度降低導致骨骼微細結構破壞之疾病，結果將導致骨骼脆弱及骨折危險性增高¹，臨床上將「骨質疏鬆症」分為原發型和續發型。「原發型骨質疏鬆症」可再細分為停經後骨質疏鬆症和老年骨質疏鬆症；「續發型骨質疏鬆症」指由其他疾病引起之骨質流失，如：服用類固醇、甲狀腺疾病、性腺機能低下、類風濕性關節炎、肝腎臟疾病、吸菸、酗酒、骨折、腸道吸收不良等。而藥物引起之骨質疏鬆也會影響成人健康問題，大部分醫療人員並不清楚藥物引起骨質疏鬆的可能性及機轉；許多藥物本身也會影響骨質代謝，如：glucocorticoids、medroxyprogesterone acetate、heparin、warfarin 等藥物都可能造成骨質流失。骨密度 (bone mineral density, BMD) 為診斷骨質疏鬆最常用之指標，以T值 [T值＝ (骨密度測量值－年輕女性的骨密度平均值) ÷ 標準差] 及Z值 (骨質密度與同齡人的平均骨質密度進行比較) 表示骨質疏鬆的程度；停經前婦女或50歲以下男性之骨質密度，建議採用Z值來做判斷是否為藥物引起之骨質疏鬆。本文將回顧常見藥物引起骨質流失之機轉，並提供替代藥物及治療方法。

貳、骨骼重塑過程 (bone remodeling)

骨骼內包括成骨細胞 (osteoblast) 與破骨細胞 (osteoclast)，其分別負責骨細胞新生及清除死亡骨細胞；在正常活動與受力負荷下，成骨與破骨細胞活動反應處於一動態平衡，以維持骨質數量之恆定，當骨質疏鬆症發生時，此一動態平衡被打破，則造成破骨細胞經再吸收作用溶蝕老化或損壞的骨頭，而成骨細胞會造出新的骨質，此過程即為骨質重塑²。

參、可能引起骨質疏鬆之藥物

一、Glucocorticoids (GCs)

GCs 常用於治療各種疾病，包括自體免疫疾病、發炎症狀、皮膚疾患及呼吸道疾病等，使用 GCs 病人約30-50%會發生骨折，即使低劑量 (prednisone 3-10 mg/天) 仍有骨折風險³。GCs 會直接與間接影響骨骼發育，其直接影響骨細胞 (osteocytes)、成骨細胞及破骨細胞，使骨細胞凋亡 (apoptosis)，於 BMD 下降前造成早期之骨折風險，也會降低骨細胞前驅物的生成，最終降低骨質的形成，另會延長破骨細胞的生存期，讓骨質再吸收作用過度活動；間接影響則是引起骨質流失，降低鈣的再吸收，抑制生長荷爾蒙及改變性荷爾蒙。

二、Proton pump inhibitors (PPIs)

Calcium carbonate 為不溶性鈣，在酸性環境才能有最佳吸收。許多大型觀察性研究指出 PPIs 可能與骨質疏鬆或引起骨折風險有關⁴，2010年美國 FDA 發布警訊建議 PPIs 藥品仿單應說明使用 PPIs 可能產生髖部、脊髓或徑向骨折之相關風險。PPIs 增加骨折風險的機轉目前仍未知，推測可能與抑制胃酸分泌，降低腸道鈣吸收，導致增加骨質再吸收有關。許多研究評估長期使用 PPIs 一年以上證實會增加髖部骨折風險20-62%及脊椎骨折40-60%，短期使用 PPI 則與增加骨折風險無關。長期使用一年以上骨折風險增加勝算1.44倍，若使用超過七年則骨折風險增加勝算4.55倍，故骨折風險與藥物使用時間的長短有關^5,6，而每個研究 PPIs 的給藥劑量不同，所以暫時無法釐清 PPIs 劑量與骨折風險之相關性，目前得知停藥後，骨折風險則降低。

三、Antiepileptic drugs (AEDs)

AEDs 與降低 BMD 有關，特別是停經後婦女及65歲以上之男性，然而 phenytoin 卻曾發生在年輕病人。許多 AEDs 如：phenobarbital、phenytoin、carbamazepine 會誘導 cytochrome P-450 (c-P450) 酵素的活性，使 vit D 分解成無活性代謝物，進而血中 PTH 上升，導致鈣移動儲存及骨轉換增加，臥床病人長期使用 AEDs 與 BMD 降低及骨折增加有關。Valproic acids 為非 c-P450酵素誘導劑，但仍被指出會加速骨質流失，有導致骨鬆引起骨折之風險³。2005年統合分析發現 AEDs 與增加骨折風險有關，其相對風險比 (Relative Risk，RR) 為2.2，且與藥物的累積劑量及使用期間長短有關⁷。

四、Medroxyprogesterone acetate (MPA)

低劑量 MPA (5-10 mg/天) 常與 estrogen 合併用來作為停經後荷爾蒙之補充療法，estrogen 對預防骨質流失沒有影響；但高劑量 MPA 用來治療婦科疾病與避孕，則可能增加骨質流失。Dopt MPA (DMPA) 每季以肌肉或皮下注射，以抑制促性腺激素分泌及排卵，因降低 estrogen 生成，造成 BMD 下降2-8%。骨質流失最快是出現在使用藥物的前2年，大部分研究指出 DMPA 引起之骨鬆是可逆的，停藥後即可恢復³。

五、Aromatase inhibitors (AIs)

AIs (如：exemestane、anastrozole、letrozole) 可輔助治療停經後 estrogen receptor (+)之乳癌。Exemestane 之結構屬固醇類 AIs，以不可逆方式與 aromatase 酵素結合，使其喪失活性，減少 estrogen 合成，抑制依賴雌激素生長之腫瘤⁸。Anastrozole、letrozole 之結構屬非固醇類 AIs，則是以可逆方式與 aromatase 酵素結合，能阻斷97%之 aromatase 酵素活性。AIs 會抑制 cytochrome P-450 (CYP-19) 酵素及阻斷周邊 androgens 轉換成 estrogens，導致骨質流失。

六、 Gonadotropin-releasing hormone agonists (GnRHs)

GnRHs 作用劑 (如：leuprolide、goserelin、triptorelin 等) 會抑制促性腺激素 (gonadotropin) 使性腺機能減退，GnRHs 與腦下垂體 GnRHs 受體結合，向下調節 LH (luteinizing hormone) 及 FSH (follicle-stimulating hormone) 之分泌，使卵巢功能受到抑制，estrogen 生成減少，最後造成骨質流失。用 GnRHs 作用劑治療攝護腺癌可能與抗雄性激素作用有關，使血中 testosterone 濃度下降，導致骨質流失。雄性激素剝奪治療 (androgen-deprivation therapy, ADT) 用來治療轉移性攝護腺癌可有效增加病人存活時間，但使用 ADT 的第一年，病人 BMD 下降2-5%；使用五年後骨折風險會增加20-50%⁹。

七、 Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) 與 serotonin norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs)

SSRIs (如：fluroxetine、sertarline、paroxetine、fluvoxamine、citalopram) 與 SNRIs (如：duloxetine) 皆有研究指出可能造成骨質流失¹⁰，成骨與破骨細胞上有 serotonin 受體，經由 endocrine、autocrine、paracrine 等調節骨質的恆定，但因 SSRIs 引起骨折病人之 BMD 並沒有下降，故 SSRIs 可能有其他作用於骨質的機轉目前仍不清楚，而藥物使用劑量與時間長短皆與骨折風險有關。

八、Thiazolidinediones (TZDs)

TZDs 類降血糖藥 (如：rosiglitazone、pioglitazone) 為胰島素之增敏劑，PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor γ) 可控制脂肪、肝臟、肌肉的能量代謝轉換。這些蛋白質也控制骨骼的代謝轉換和細胞分化。TZDs 經與 PPARγ transcription factor 結合而活化其作用。目前認為活化 PPARγ 對骨骼的影響：（一）減少骨生成及增加骨吸收（二）減少成骨細胞量及增加脂肪細胞量，使 RANKL (receptor activator for nuclear factor-k B ligand) 量增加，促進破骨細胞新生 (osteoclastogenesis)¹¹。目前無已證實之策略可降低 TZDs 所引起之骨折風險，建議使用此類前應利用骨折風險評估工具 (Fracture Risk Assessment Tool, FRAX) 或雙能量X光吸光式測定儀 (Dual energy X-ray absorptiometry, DXA) 評估風險。另外，也應避免用於已有骨質疏鬆之病人。

九、Anticoagulants

（一）Heparin

Heparin 造成骨質流失之機轉為降低骨形成及增加骨吸收，長期使用 heparin 會降低 BMD，低分子量 heparin (low molecular weight heparin, LMWH) 比傳統 heparin (unfractionated heparin) 較不會影響骨質流失，但會抑制成骨細胞分化與其功能，導致骨形成降低。許多研究顯示約30%孕婦使用 heparin 治療時會降低 BMD 2.2-3.6%，未懷孕婦女長期使用後導致脊柱骨折發生率約15%³，且常見於開始治療後的6個月內；Heparin 引起之骨質疏鬆具劑量依存性，停藥後幾乎可完全恢復。

（二）Warfarin

口服抗凝血劑 warfarin 會降低 BMD 及增加骨折風險，其作用機轉為降低γ carboxylation 及骨鈣蛋白 (osteocalcin)。因長期使用 heparin 之主要族群為孕婦，因雙磷酸鹽可能導致胎兒骨骼生長缺陷，故無相關研究及建議指引用於預防或治療 heparin 或 warfarin 導致之骨質流失。對於高骨質疏鬆風險病人目前僅能補充鈣及維生素D，而 heparin 則可考慮用 LMWH 或 fondaparinux 作取代³。

十、Antipsychotics

Antipsychotics 引起骨質疏鬆之機轉非常複雜，最常見為高泌乳血症 (hyperprolactinemia)，許多研究指出長期使用 antipsychotics 造成知覺失調症病人之 BMD 下降¹²，典型較非典型 antipsychotics 易引起 prolactin 分泌增加，故建議長期使用 (6個月以上) 典型 antipsychotics 病人，需監測血中 prolactin 濃度¹³。

肆、藥物引起骨質疏鬆之處理

一、非藥物治療

生活型態的改變相當重要，特別是戒菸，因抽菸會降低血中性荷爾蒙濃度及影響鈣吸收，且可能會損害成骨細胞功能。運動可增加年輕女性的骨峰量 (peak bone mass)，改善老年人之肌肉張力、平衡及協調能力；所有健康成人應做中強度負重運動 (moderate intensity weight-bearing exercise)，最好再加上每週兩次阻力運動 (resistance exercise)。跌倒與骨折關係密切，故減少跌倒發生率可降低骨折風險，建議檢視生活環境是否有跌倒危險因子，如：光線不明、不安全的浴室與樓梯設備等，降低環境潛在之危險因子以預防跌倒的發生。

二、藥物治療

攝取足夠鈣及維生素D是重要的，特別是使用可能導致骨質流失藥物之病人，鈣每日建議攝取量：19-50歲為1000 mg，50歲以上則為1200 mg；維生素D之每日建議攝取量不一，國家骨質疏鬆症基金會 (The National Osteoporosis Foundation) 建議50歲以上每日攝取1000 IU，而臨床醫師則建議每日攝取2000-4000 IU。若使用誘導 c-P450酵素之 AEDs 建議每日攝取維生素 D 2000-4000 IU，以維持25-hydroxyvitamin D 血中濃度超過30 mg/mL，而使用非誘導 c-P450酵素之 AEDs，則建議每日應攝取維生素 D 1000-1200 IU。許多藥物被核准治療骨質疏鬆，但僅有雙磷酸鹽、teriparatide 及 denosumab 研究證實可用於藥物引起之骨質疏鬆，藥物治療仍有其優點、限制及長期安全性等的考量 (表一)。

 

表一 抗骨吸收藥物 (antiresorptive agents) 之比較¹⁴

 

伍、結論

雖然研究證實低 BMD 與骨折有關，而許多與 BMD 高低無關之危險因子也可能導致骨折，故建議使用可能引起骨質疏鬆之藥物與導致骨折風險前，除監測病人的 BMD，需合併評估病人年齡、身體質量指數 (body mass index, BMI)、之前是否有脆性骨折病史、抽煙、過量酒精攝取等危險因子。若為骨質疏鬆高風險者，則建議可選用替代藥物治療 (表二)；若需長期使用可能導致骨質流失之藥物，則應與病人說明可能引起骨質疏鬆之風險，並衛教改變生活型態與檢視生活環境可降低骨折風險。