摘要

新藥 valsartan/sacubitril (LCZ696) 屬於血管張力素受體併腦啡肽酶抑制劑 (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI) 目前核准用於治療低收縮分率心衰竭 (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)。在 PARADIGM-HF 試驗中相較於 enalapril，LCZ696能有效減少心血管死亡率和心臟衰竭住院的風險。根據美國及歐洲心臟學會的心衰竭治療指引，使用 ACE 或 ARB 治療效果不佳的病人，可以考慮用 LCZ696取代 ACEI 或 ARB。

關鍵字： 心衰竭、LCZ696、ARNI

壹、前言

心臟衰竭是由於心臟結構或功能異常，造成心臟輸出量不足以供應身體細胞需求時所產生的症候群。開發國家的成年人中約1-2%有心臟衰竭，隨著年紀的增加盛行率更高，70歲以上盛行率約為 ≧ 10%¹。

根據左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction, LVEF) 的數值可將心臟衰竭分為兩個型態：LVEF ＜ 40%屬於低收縮分率心衰竭 (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) 和 LVEF ≧ 50%正常收縮分率心衰竭 (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF)，HFrEF 常常發生在冠狀動脈疾病、大範圍心肌受損之後，HFpEF 的形成通常是漸進緩慢和年齡、代謝疾病有相關。心臟衰竭常見的症狀表現有呼吸困難、端坐呼吸、陣發性夜間呼吸困難、咳嗽、運動能力及活動能力降低、腦部缺氧、尿量減少、下肢水腫等¹。

目前治療 HFrEF 的首選藥物為血管張力素轉化酵素抑制劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI) 或血管張力素受器阻斷劑 (angiotensin II receptor blocker, ARB) 併用乙型交感神經受體阻斷劑 (β-blocker)，若使用後症狀沒有改善的話，可以加上醛固酮受體拮抗劑 (mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)，在標準用藥的治療下，心衰竭病人的死亡率仍然偏高¹，直到新藥 valsartan/sacubitril (LCZ696) 的加入，使得心衰竭的治療多了一項選擇。美國及歐洲分別在2015年7月及9月核准 LCZ696用於治療 HFrEF 的患者，減少心血管死亡率和因心臟衰竭導致住院的風險^2,3，同年12月台灣食品藥物管理局也核准此藥用於治療 HFrEF 的患者，期待臨床上的使用能使心衰竭病人獲得更好的治療⁴。

貳、作用機轉

藥品 LCZ696屬血管張力素受體併腦啡肽酶抑制劑 (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI)，是一個複合物，由 valsartan 及 sacubitril 以1比1的莫耳比組成，分子式為 C₄₈H₅₅N₆O₈Na₃•2.5H₂O⁵。

LCZ696口服後在體內會分解成 valsartan (ARB) 和 sacubitril (neprilysin inhibitor, NEPI)，valsartan 選擇性結合至血管平滑肌和腎上腺的 AT1受體 (angiotensin II type 1 receptor)，而減少血管收縮和降低醛固酮分泌，進而達到降血壓的效果⁶。Sacubitril 為前驅物會被酯酶 (esterase) 代謝成具有活化的 LBQ657，可以抑制腦啡肽酶 (neprilysin) 的活性，進而減少排鈉利尿胜肽 (natriuretic peptides) 及其他血管活化胜肽 (vasoactive peptides) 被分解，增加血管擴張、排鈉利尿的效果，可緩解心臟衰竭的症狀⁷。

參、用法用量

LCZ696在治療心衰竭建議起始劑量為100 mg 每天兩次，依據病人耐受情況2-4週後增加劑量至200 mg 每天兩次的維持劑量。若重度腎功能不全 (eGFR < 30 mL/min/1.73m²)、中度肝功能不全 (Child-Pugh B 級) 或未曾服用 ACEI 或 ARB 藥品之病人建議起始劑量降低為50 mg 每天兩次，再依據病人耐受性逐漸調高至200 mg 每天兩次，不建議重度肝功能不全 (Child-Pugh C 級) 使用此藥。LCZ696禁止與 ACEI 併用，若從 ACEI 轉換為 LCZ696，兩種藥物須間隔36小時等待藥物排除後使用⁸。

肆、藥物動力學

LCZ696為口服劑型，不受食物影響，服用後快速溶離為 valsartan 及 sacubitril，sacubitril 接著代謝為 LBQ657，sacubitril、LBQ657和 valsartan 分別在服藥0.6-0.9、1.8-2.7及1.6-4.9小時即可達到最高血中濃度，sacubitril 生體可用率 ≧ 60%，使用3天後可達到穩定血中濃度⁶。

在分佈方面：sacubitril、LBQ657和 valsartan 與血漿中蛋白質高度結合 (94- 97%)，sacubitril 和 valsartan 的平均分佈體積各為103和75L⁶。在代謝排除方面，sacubitril 主要被酯酶代謝成 LBQ657後，從尿液 (52-68%) 及糞便 (37-48%) 排除；valsartan 只有少量 (20%) 會轉為代謝物，valsartan 及其代謝物主要由糞便 (86%) 排除。Sacubitril、LBQ657和 valsartan 平均排除半衰期，分別約為1.4、11.5和9.9小時。由於 sacubitril 和 valsartan 不經由 CYP450酵素代謝，併用影響 CYP450酵素的藥物，不會改變 LCZ696在體內的濃度⁷。

伍、療效評估

2014年發表的 PARADIGM-HF 為一個跨越47國在1043個醫學中心執行的雙盲隨機臨床試驗，總共收錄8442位紐約心臟學會心衰竭分級為 class II, III, IV 且 LVEF ≦ 40%的病人，分為兩組，一組使用 LCZ696 200 mg 每天兩次，另一組使用 enalapril 10 mg 每天兩次，追蹤 27個月後，試驗結果已達顯著的差異，發生心血管死亡及心臟衰竭住院率在 LCZ696組和 enalapril 組各為21.8%和26.5% (HR 0.8; 95% CI 0.73-0.87; P < 0.001)。單一事件而言，心血管引起的死亡，LCZ696組和 enalapril 組各為13.3%和16.5% (HR 0.8; 95% CI 0.71-0.89; P < 0.001)；心臟衰竭住院率，兩者比率分別為12.8%和15.6%(HR 0.79; 95% CI 0.71-0.89; P < 0.001)，同時，LCZ696相較於 enalapril 更能有效降低整體死亡率 (all-cause mortality) 達16% (HR 0.84; 95% CI 0.76-0.93; P < 0.001)。發生心血管死亡及心臟衰竭住院率的 NNT (number needed to treatment) 為21，而單獨心血管引起的死亡 NNT 為36。由這個試驗得知使用 LCZ696治療 HFrEF 比傳統心衰竭藥物 enalapril 可以顯著下降因心血管事件死亡及心臟衰竭住院率⁹。

在 PARAMOUNT 隨機試驗中，收錄301位紐約心臟學會心衰竭分級為 class II, III, IV、LVEF ≧ 45%且心臟衰竭生物標記 (NT-proBNP) 大於400 pg/mL 的病人，研究結果為12周後 LCZ696每天兩次200 mg 比 valsartan 每天兩次160 mg，顯著降低 NT-proBNP 濃度達23%(95% CI 0.64-0.92; P = 0.005)，但差異隨著時間逐漸變小，至36周時則沒有差異。比較36周時左心房的容積大小，使用 LCZ696組左心房容積平均減少4.6 mL，使用 valsartan 組左心房容積平均增加0.37 mL (P = 0.003)，推測左心房容積縮小也可以改善左心室填充壓力 (left ventricular filling pressure)。另外，在12周時，LCZ696組也可以明顯降低病人的血壓，LCZ696組和 valsartan 組降低的數值分別為－9.3 ± 14/－4.9 ± 10和－2.9 ± 17/－2.1 ± 11 mmHg (收縮壓 P = 0.001、舒張壓 P = 0.09)。試驗同時也顯示，病人對 LCZ696耐受性良好，兩種藥品產生不良反應的機率相似¹⁰。雖然 LCZ696顯著減少 NT-proBNP 濃度、縮小左心房容積及降低血壓，但治療 HFpEF 的用藥仍沒有一致性的答案，目前尚有另一個大型試驗 PARAGON-HF 針對使用 LCZ696治療 HFpEF 病人的療效和安全性研究仍在進行中，希望可以為更多的人帶來福音⁶。

陸、臨床使用注意事項與副作用

孕婦在妊娠第二及三期服用影響腎素-血管收縮素-醛固酮系統 (Renin-Angiotension -Aldosterone System, RAAS) 的藥物，會導致羊水過少，造成胎兒腎功能降低、肺發育不全、骨骼畸形、低血壓和死亡的情形，因此孕婦禁止使用⁸。LCZ696併用鋰鹽時，可能造成血液中鋰鹽濃度增加甚至中毒，因此併用 LCZ696和鋰鹽時，應監測血液中鋰鹽濃度⁶。

在 PARADIGM-HF 試驗中，接受 LCZ696治療的病人，發生率 ≧ 5%的不良反應有低血壓、高血鉀、腎衰竭、咳嗽及眩暈。此外，此藥也可能造成血管性水腫，在試驗期內，使用 LCZ696及 enalapril 的病人發生血管性水腫的比例分別為0.5%和0.2%，若產生血管性水腫應立即停用，並監測呼吸道受阻的情形⁸。

柒、成本效益分析

目前市面上用於治療心臟衰竭的藥品多為低價的學名藥，因此，新上市的 LCZ696面臨價格考驗，以台灣市場而言，106年3月1日 LCZ696已通過健保給付，健保價每顆76元。以美國市場做分析，估計每位病人每日服用2顆 LCZ696的開銷為12.5美元，每年花費4500美元，PARADIGM-HF 試驗中使用的 enalapril 每日開銷為3.89美元，每年花費1400美元。而 Institute for Clinical and Economic Review 發表一篇 LCZ696成本效益評估報告，病人服用 LCZ696一年後可以減少心衰竭住院的花費1043美元⁶，因此從長遠來看，使用 LCZ696增加的成本與它帶給病人的受益是相匹配的。

捌、結論

LCZ696是新一類 ARNI 的藥品，內含 valsartan/sacubitril 用於治療 HFrEF 可以顯著降低因心血管事件死亡及心臟衰竭住院率⁵。2016年5月美國及歐洲心臟醫學會都將 LCZ696納入心臟衰竭治療指引中，建議已經使用 ACEI (或 ARB)、β-blocker 再加上 MRA 仍然控制不佳的心臟衰竭病人，以新藥 LCZ696取代 ACEI (或 ARB)，降低心衰竭住院與死亡的風險^1,11，LCZ696的臨床試驗結果是心衰竭用藥的一大突破，目前針對 HFpEF 及高血壓疾病還有其他大型臨床試驗仍在進行中，期盼此藥可以有效應用在其他類型的心臟疾病上。