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Vol. 33 No.2
Jun. 30 2017
中華民國一○六年六月三十日出版

治療心衰竭新藥
Valsartan/Sacubitril (LCZ696)


東元綜合醫院藥劑部藥師 蕭詩立、曾愉婷、沈雅敏
健仁醫院藥劑科藥師 蕭詩如

摘要

新藥 valsartan/sacubitril (LCZ696) 屬於血管張力素受體併腦啡肽酶抑制劑 (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI) 目前核准用於治療低收縮分率心衰竭 (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)。在 PARADIGM-HF 試驗中相較於 enalapril,LCZ696能有效減少心血管死亡率和心臟衰竭住院的風險。根據美國及歐洲心臟學會的心衰竭治療指引,使用 ACE 或 ARB 治療效果不佳的病人,可以考慮用 LCZ696取代 ACEI 或 ARB。

關鍵字: 心衰竭、LCZ696、ARNI

壹、前言

心臟衰竭是由於心臟結構或功能異常,造成心臟輸出量不足以供應身體細胞需求時所產生的症候群。開發國家的成年人中約1-2%有心臟衰竭,隨著年紀的增加盛行率更高,70歲以上盛行率約為 ≧ 10%1

根據左心室射出分率 (left ventricular ejection fraction, LVEF) 的數值可將心臟衰竭分為兩個型態:LVEF < 40%屬於低收縮分率心衰竭 (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF) 和 LVEF ≧ 50%正常收縮分率心衰竭 (heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF),HFrEF 常常發生在冠狀動脈疾病、大範圍心肌受損之後,HFpEF 的形成通常是漸進緩慢和年齡、代謝疾病有相關。心臟衰竭常見的症狀表現有呼吸困難、端坐呼吸、陣發性夜間呼吸困難、咳嗽、運動能力及活動能力降低、腦部缺氧、尿量減少、下肢水腫等1

目前治療 HFrEF 的首選藥物為血管張力素轉化酵素抑制劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI) 或血管張力素受器阻斷劑 (angiotensin II receptor blocker, ARB) 併用乙型交感神經受體阻斷劑 (β-blocker),若使用後症狀沒有改善的話,可以加上醛固酮受體拮抗劑 (mineralocorticoid receptor antagonist, MRA),在標準用藥的治療下,心衰竭病人的死亡率仍然偏高1,直到新藥 valsartan/sacubitril (LCZ696) 的加入,使得心衰竭的治療多了一項選擇。美國及歐洲分別在2015年7月及9月核准 LCZ696用於治療 HFrEF 的患者,減少心血管死亡率和因心臟衰竭導致住院的風險2,3,同年12月台灣食品藥物管理局也核准此藥用於治療 HFrEF 的患者,期待臨床上的使用能使心衰竭病人獲得更好的治療4

貳、作用機轉

藥品 LCZ696屬血管張力素受體併腦啡肽酶抑制劑 (angiotensin receptor-neprilysin inhibitor, ARNI),是一個複合物,由 valsartan 及 sacubitril 以1比1的莫耳比組成,分子式為 C48H55N6O8Na3•2.5H2O5

LCZ696口服後在體內會分解成 valsartan (ARB) 和 sacubitril (neprilysin inhibitor, NEPI),valsartan 選擇性結合至血管平滑肌和腎上腺的 AT1受體 (angiotensin II type 1 receptor),而減少血管收縮和降低醛固酮分泌,進而達到降血壓的效果6。Sacubitril 為前驅物會被酯酶 (esterase) 代謝成具有活化的 LBQ657,可以抑制腦啡肽酶 (neprilysin) 的活性,進而減少排鈉利尿胜肽 (natriuretic peptides) 及其他血管活化胜肽 (vasoactive peptides) 被分解,增加血管擴張、排鈉利尿的效果,可緩解心臟衰竭的症狀7

參、用法用量

LCZ696在治療心衰竭建議起始劑量為100 mg 每天兩次,依據病人耐受情況2-4週後增加劑量至200 mg 每天兩次的維持劑量。若重度腎功能不全 (eGFR < 30 mL/min/1.73m2)、中度肝功能不全 (Child-Pugh B 級) 或未曾服用 ACEI 或 ARB 藥品之病人建議起始劑量降低為50 mg 每天兩次,再依據病人耐受性逐漸調高至200 mg 每天兩次,不建議重度肝功能不全 (Child-Pugh C 級) 使用此藥。LCZ696禁止與 ACEI 併用,若從 ACEI 轉換為 LCZ696,兩種藥物須間隔36小時等待藥物排除後使用8

肆、藥物動力學

LCZ696為口服劑型,不受食物影響,服用後快速溶離為 valsartan 及 sacubitril,sacubitril 接著代謝為 LBQ657,sacubitril、LBQ657和 valsartan 分別在服藥0.6-0.9、1.8-2.7及1.6-4.9小時即可達到最高血中濃度,sacubitril 生體可用率 ≧ 60%,使用3天後可達到穩定血中濃度6

在分佈方面:sacubitril、LBQ657和 valsartan 與血漿中蛋白質高度結合 (94- 97%),sacubitril 和 valsartan 的平均分佈體積各為103和75L6。在代謝排除方面,sacubitril 主要被酯酶代謝成 LBQ657後,從尿液 (52-68%) 及糞便 (37-48%) 排除;valsartan 只有少量 (20%) 會轉為代謝物,valsartan 及其代謝物主要由糞便 (86%) 排除。Sacubitril、LBQ657和 valsartan 平均排除半衰期,分別約為1.4、11.5和9.9小時。由於 sacubitril 和 valsartan 不經由 CYP450酵素代謝,併用影響 CYP450酵素的藥物,不會改變 LCZ696在體內的濃度7

伍、療效評估

2014年發表的 PARADIGM-HF 為一個跨越47國在1043個醫學中心執行的雙盲隨機臨床試驗,總共收錄8442位紐約心臟學會心衰竭分級為 class II, III, IV 且 LVEF ≦ 40%的病人,分為兩組,一組使用 LCZ696 200 mg 每天兩次,另一組使用 enalapril 10 mg 每天兩次,追蹤 27個月後,試驗結果已達顯著的差異,發生心血管死亡及心臟衰竭住院率在 LCZ696組和 enalapril 組各為21.8%和26.5% (HR 0.8; 95% CI 0.73-0.87; P < 0.001)。單一事件而言,心血管引起的死亡,LCZ696組和 enalapril 組各為13.3%和16.5% (HR 0.8; 95% CI 0.71-0.89; P < 0.001);心臟衰竭住院率,兩者比率分別為12.8%和15.6%(HR 0.79; 95% CI 0.71-0.89; P < 0.001),同時,LCZ696相較於 enalapril 更能有效降低整體死亡率 (all-cause mortality) 達16% (HR 0.84; 95% CI 0.76-0.93; P < 0.001)。發生心血管死亡及心臟衰竭住院率的 NNT (number needed to treatment) 為21,而單獨心血管引起的死亡 NNT 為36。由這個試驗得知使用 LCZ696治療 HFrEF 比傳統心衰竭藥物 enalapril 可以顯著下降因心血管事件死亡及心臟衰竭住院率9

在 PARAMOUNT 隨機試驗中,收錄301位紐約心臟學會心衰竭分級為 class II, III, IV、LVEF ≧ 45%且心臟衰竭生物標記 (NT-proBNP) 大於400 pg/mL 的病人,研究結果為12周後 LCZ696每天兩次200 mg 比 valsartan 每天兩次160 mg,顯著降低 NT-proBNP 濃度達23%(95% CI 0.64-0.92; P = 0.005),但差異隨著時間逐漸變小,至36周時則沒有差異。比較36周時左心房的容積大小,使用 LCZ696組左心房容積平均減少4.6 mL,使用 valsartan 組左心房容積平均增加0.37 mL (P = 0.003),推測左心房容積縮小也可以改善左心室填充壓力 (left ventricular filling pressure)。另外,在12周時,LCZ696組也可以明顯降低病人的血壓,LCZ696組和 valsartan 組降低的數值分別為-9.3 ± 14/-4.9 ± 10和-2.9 ± 17/-2.1 ± 11 mmHg (收縮壓 P = 0.001、舒張壓 P = 0.09)。試驗同時也顯示,病人對 LCZ696耐受性良好,兩種藥品產生不良反應的機率相似10。雖然 LCZ696顯著減少 NT-proBNP 濃度、縮小左心房容積及降低血壓,但治療 HFpEF 的用藥仍沒有一致性的答案,目前尚有另一個大型試驗 PARAGON-HF 針對使用 LCZ696治療 HFpEF 病人的療效和安全性研究仍在進行中,希望可以為更多的人帶來福音6

陸、臨床使用注意事項與副作用

孕婦在妊娠第二及三期服用影響腎素-血管收縮素-醛固酮系統 (Renin-Angiotension -Aldosterone System, RAAS) 的藥物,會導致羊水過少,造成胎兒腎功能降低、肺發育不全、骨骼畸形、低血壓和死亡的情形,因此孕婦禁止使用8。LCZ696併用鋰鹽時,可能造成血液中鋰鹽濃度增加甚至中毒,因此併用 LCZ696和鋰鹽時,應監測血液中鋰鹽濃度6

在 PARADIGM-HF 試驗中,接受 LCZ696治療的病人,發生率 ≧ 5%的不良反應有低血壓、高血鉀、腎衰竭、咳嗽及眩暈。此外,此藥也可能造成血管性水腫,在試驗期內,使用 LCZ696及 enalapril 的病人發生血管性水腫的比例分別為0.5%和0.2%,若產生血管性水腫應立即停用,並監測呼吸道受阻的情形8

柒、成本效益分析

目前市面上用於治療心臟衰竭的藥品多為低價的學名藥,因此,新上市的 LCZ696面臨價格考驗,以台灣市場而言,106年3月1日 LCZ696已通過健保給付,健保價每顆76元。以美國市場做分析,估計每位病人每日服用2顆 LCZ696的開銷為12.5美元,每年花費4500美元,PARADIGM-HF 試驗中使用的 enalapril 每日開銷為3.89美元,每年花費1400美元。而 Institute for Clinical and Economic Review 發表一篇 LCZ696成本效益評估報告,病人服用 LCZ696一年後可以減少心衰竭住院的花費1043美元6,因此從長遠來看,使用 LCZ696增加的成本與它帶給病人的受益是相匹配的。

捌、結論

LCZ696是新一類 ARNI 的藥品,內含 valsartan/sacubitril 用於治療 HFrEF 可以顯著降低因心血管事件死亡及心臟衰竭住院率5。2016年5月美國及歐洲心臟醫學會都將 LCZ696納入心臟衰竭治療指引中,建議已經使用 ACEI (或 ARB)、β-blocker 再加上 MRA 仍然控制不佳的心臟衰竭病人,以新藥 LCZ696取代 ACEI (或 ARB),降低心衰竭住院與死亡的風險1,11,LCZ696的臨床試驗結果是心衰竭用藥的一大突破,目前針對 HFpEF 及高血壓疾病還有其他大型臨床試驗仍在進行中,期盼此藥可以有效應用在其他類型的心臟疾病上。

 

 

 

A New Drug of Heart Failure TreatmentValsartan/Sacubitril (LCZ696)

Shih-Li Hsiao1, Yu-Ting Tseng1, Ya-Mi Shen1, Shih-Ju Hsiao2
Department of Pharmacy, Ton-Yen General Hospital1
Department of Pharmacy, Jiann Ren Hospital2

Abstract

Valsartan/sacubitril (LCZ696) is a new drug described as a dual-acting angiotensin receptor–neprilysin inhibitor (ARNI). It was approved for the treatment of heart failure with reduced ejection fraction (HFrEF). In PARADIGM-HF trial, LCZ696 was superior to enalapril in reducing the risks of death and hospitalization for heart failure. According to the American Heart Association (AHA) and European society of cardiology (ESC) heart failure guidelines, in patients with HFrEF who tolerate an ACEI or ARB, replacement with LCZ696 is recommended.

 

 

參考資料:

1.Ponikowski P, Voors AA, Anker SD, et al: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur Heart J. 2016;37(27):2129-200.

2. FDA approves new drug to treat heart failure. Available at: http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm453845.htm

3. EMA approves Entresto. Available at: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004062/
smops/Positive/human_smop_000874.jsp&mid=WC0b01ac058001d127

4. TFDA approves LCZ696 to treat heart failure. Available at: http://www.fda.gov.tw/MLMS/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=52026670

5. Gu J, Noe A, Chandra P, et al: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696, a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor (ARNi). J Clin Pharmacol. 2010;50:401-414.

6. Hubers SA, Brown NJ: Combined Angiotensin Receptor Antagonism and Neprilysin Inhibition. Circulation. 2016;133(11):1115-24.

7. McCormack PL: Sacubitril/Valsartan: A Review in Chronic Heart Failure with Reduced Ejection Fraction. Drugs. 2016;76(3):387-96.

8. LCZ696仿單available at: http://www.fda.gov.tw/MLMS/H0001D.aspx?Type=Lic&LicId=52026671

9. McMurray JJ, Packer M, Desai AS, et al: Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004.

10. Solomon SD, Zile M, Pieske B, et al: Prospective comparison of ARNI with ARB on Management Of heart failUre with preserved ejectioN fracTion (PARAMOUNT) Investigators. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomised controlled trial: Lancet. 2012;380:1387-1395.

11. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, et al: 2016 ACC/AHA/HFSA Focused Update on New Pharmacological Therapy for Heart Failure. Circulation. 2016;134(13):e282-93.