摘要

IgE 在造成氣喘的機轉中佔有重要的中介角色，會結合位於肥大細胞 (mast cell)、嗜鹼性白血球 (basophil) 細胞，嗜伊紅性白血球 (eosinophil) 及樹突細胞 (dendritic cell) 表面的高親和力 IgE 接受體 (FcεRI)，進而造成一連串化學物質的分泌，最終造成氣喘的相關症狀。Omalizumab 是唯一上市的 anti-IgE 單株抗體，在 IgE 引發下游反應前先將 IgE 結合掉，用於治療對傳統吸入型氣管擴張劑及吸入型類固醇效果不佳的氣喘患者，可以減少急性發作、下降住院機會及增進生活品質的效果。Omalizumab 大致上是耐受性良好且安全的藥物，副作用多以局部皮膚反應為主，但在寄生蟲感染高危群者，以及有血管炎的患者，仍要小心使用。其長期的效果仍需追蹤期更長的研究來加以釐清。

關鍵字：氣喘、單株抗體、omalizumab、anti-IgE monoclonal antibody

壹、前言

氣喘的盛行率在全世界有緩慢增加的趨勢，氣喘發作會造成病人生活不便，缺課，無法上班，住院，甚至死亡，造成大量個人家庭及社會資源的消耗，已成為主要的公共健康問題之一¹。

有幸的是，目前氣喘控制的藥物普遍而言效果相當好，大部分病人在規律使用吸入型類固醇 (inhaled corticosteroid, ICS) 以及長效型乙型氣管擴張劑 (long-acting b2-agonist, LABA) 的控制下普遍控制不錯。然而因病人對於上述控制型藥物的順從性不佳之故，超過半數的氣喘病人仍是控制不佳的。而其中更棘手的部分是嚴重氣喘的患者。當氣喘患者需要使用高劑量吸入型類固醇，或者必須連續或幾近連續使用口服類固醇來保持氣喘的控制，或即便接受上述治療依然無法控制其症狀者，稱之為嚴重氣喘 (severe asthma)²。雖然嚴重氣喘只占了所有氣喘病人的5%-10%，但其醫療花費佔了所有氣喘花費的一半以上，因為嚴重氣喘的病人較易住院，並且也使用較多且較昂貴的藥物³，其中單株抗體藥物是最新發展，同時也是花費最高的藥物。本文將回顧抗免疫球蛋白E的單株抗體 (anti-IgE monoclonal antibody) 在氣喘治療的作用機轉、適應症、用法用量、臨床功效及安全性。

貳、抗免疫球蛋白E單株抗體 (anti-IgE monoclonal antibody)

一、作用機轉

大部分的氣喘患者與同年齡的人比較起來，其血中的免疫球蛋白 E (Immunoglobulin E, IgE) 是升高的⁴，當患者吸入家中灰塵、塵蟎、動物排泄物、黴菌、花粉等致敏物質時，血中的B淋巴球就會產生相對應的 IgE。IgE 會與位於肥大細胞 (mast cell)、嗜鹼性白血球 (basophil) 細胞，嗜伊紅性白血球 (eosinophil) 及樹突細胞 (dendritic cell) 上的高親和性 IgE 接受器 (high-affinity IgE receptors, FcεRI) 結合，進而造成組織胺 (histamine) 及前列腺素 (prostaglandins) 及半胱氨酰白三烯 (cysteinyl-leukotrienes) 產生，上述物質接著造成氣管收縮、血漿滲出及分泌物增加，以及嗜伊紅性球 (eosinophil) 對組織的浸潤，因而導致氣喘的相關症狀^5,6。而抗 IgE 的單株抗體能夠事先中和在血中循環的 IgE，因而阻斷後續一連串的反應，阻斷氣喘的發生。而類固醇無法抑制B淋巴球合成 IgE，甚至可能造成血中 IgE 濃度的增加⁷，因此 anti-IgE 單株抗體有其異於類固醇的作用機轉與利基點。

二、適應症

Anti-IgE 單株抗體 omalizumab (分子量150 kD)，是一個將培養自小鼠的 anti-IgE 抗體人源化所得到的產物⁶，是目前市面上唯一的 Anti-IgE 單株抗體。此藥被美國食品藥物管理局核準用於6歲以上中度到重度持續型過敏性氣喘的患者，且血中 IgE 濃度介於30-700 IU/mL 之間，對常年過敏原具特異性的 IgE 或皮膚過敏原測試反應呈陽性，並且無法在使用吸入型類固醇治療下得到完全的控制者^6,8-10。

台灣衛生福利部核定適應症為「附加療法用於改善已接受高劑量吸入性類固醇製劑及長效乙二型作用劑 (B2-agonist) 治療下仍有頻繁的日間症狀或夜間覺醒且具有多次重度氣喘惡化紀錄的重度持續過敏性氣喘成人與青少年 (12歲及以上) 的氣喘控制。這些氣喘患者必須有經由皮膚測試或體外試驗顯示對長期空氣中過敏原呈陽性且肺功能降低 (FEV1 < 80%)，僅適用於證實為 IgE 媒介型的氣喘病人。

三、用法用量

Omalizumab 使用頻次與途徑是每2-4周經由皮下注射乙次，不得以靜脈注射或肌肉注射的方式投予。每次的劑量由患者體重及其血清中的 IgE 的值決定。劑量計算公式是：每個月0.016 mg/kg per IU/mL of IgE。大約是每2-4周皮下注射150-375 mg 可達到每月的目標劑量。要注意的是，在單一注射點勿超過150 mg 以防止局部反應的副作用發生。

四、臨床功效

關於 omalizumab 的研究有很多，本文只列舉其中較大型且指標性的研究做論述。2005年發表的收納419位嚴重持續性過敏性氣喘的患者的隨機對照試驗中，加上 omalizumab 組與安慰劑組比起來，急診次數下降，須口服類固醇才能壓下來的嚴重氣喘發作次數下降，並且達到有臨床意義的生活品質的提升⁹。2011年發表的長達48週，樣本數850人的嚴重氣喘患者的隨機對照試驗中，接受 omalizumab 治療者與安慰劑組比起來，減少25%氣喘急性惡化的機會¹¹。2014年的考克藍系統性回顧中，收錄25篇隨機對照試驗，皆以中度到重度氣喘且使用吸入型類固醇患者為樣本，隨機分成加上 omalizumab 治療及加上安慰劑治療二組，結果發現加上 omalizumab 可以下降16-26%急性惡化的機率，下降0.5-3%的住院機率，並能輕微但統計學上顯著的下降吸入型類固醇的使用量。

總括而言，氣喘患者對於 omalizumab 治療的反應是多變且不容易預測的，其總體有效率在中度到重度氣喘病人平均為30-50%¹²。一般而言，要確定 omalizumab 是否有效，至少須觀察12周的治療¹³。

五、安全性

總括而言，omalizumab 是一個耐受性良好而安全的藥物¹²。Omalizumab 最常見的副作用是局部注射部位的皮膚反應，通常以紅、腫、熱、瘀青及類及類尋痲疹的皮膚表現。其他相對常見的副作用包括頭痛、噁心、倦怠。大部分的副作用程度是輕微到中度程度。研究統計臨床案例對此藥的過敏機率為0.09%^6,14，以眼睛癢、流眼淚、氣喘症狀、舌頭腫、主觀喉頭緊縮感來表現，可以用抗過敏藥來緩解。大多數的過敏反應發生在第1到第3次給藥後的前2個小時內，少數發生在第4次給藥後的30分鐘內。因此在前3次給藥後應觀察2個小時，之後的給藥應觀察30分鐘，如此可掌握75%的過敏反應。可建議病人自備腎上線素自動注射器，以處理在留院觀察時間以外發生的過敏反應¹⁴。

另一個安全性的考量是寄生蟲的感染。人體的 IgE 是對抗寄生蟲感染的免疫細胞之一，因此中和掉 IgE 理論上有增加寄生蟲感染的風險。然而演化理論認為雖然 IgE 對居住於原始居地的動物甚至人在對抗寄生蟲感染是重要的，然而在現代相對乾淨的環境中，IgE 的角色就變得非主流。在巴西一個貧窮且寄生蟲感染風險高的地方所做的研究，使用 omalizumab 組別的寄生蟲感染風險的確有輕微的增加¹⁵。因此，在居住或曾旅行至寄生蟲感染流行區的高危險群患者，若對傳染抗寄生蟲藥反應不佳者，要考慮停用 omalizumab⁶。

也有零星的病例報告懷疑 omalizumab 與查格-施特勞斯綜合症 (Churg-Strauss syndrome (CSS) 發生有關，但也可能是患者原本即有此症，只是被類固醇壓下了，直到用了 omalizumab 後類固醇劑量下降才發作。唯因其因果尚未確認，建議在已知有血管炎的患者身上要慎用。

美國食品藥物管理局曾發佈警訊要小心 omalizumab 與心血管疾病的發生可能有關，然並未建議患者停藥或更改 omalizumab 的處方資訊，且至今的大型研究尚未發現有使用 omalizumab 增加心血管疾病機率的證據⁶。

而使用 omalizumab 的懷孕中女性與未服用的對照組比起來，在正常生產及自動流產方面兩者是沒有明顯差異的⁶。

參、結論

雖然傳統的吸入型氣喘擴張劑及吸入型類固醇對於一般的氣喘已有良好的效果，但仍有許多患者對於傳統治療的反應不佳，此時就必須考慮較後線的用藥，包括抗免疫球蛋白E的單株抗體 (anti-IgE monoclonal antibody)。此類藥物在氣喘急性發作率的下降，住院率的下降及生活品質的提升，以及用藥安全性已有許多大型研究佐證，但在寄生蟲感染的高危險病人及有血管炎的患者仍應小心使用。同時，此藥是否可以防止持續發炎所造成的呼吸道重塑的發生，則仍待進一步的研究。另外，高昂的藥費也是權衡經濟效益時必要考量的重點。進行追蹤期更長的研究以了解 omalizumab 的長期效果在未來是必要的。