目的：腫瘤壞死因子阻斷劑類可能導致病人免疫力降低，進而造成帶有結核桿菌者的結核病發作及病毒性肝炎復發。本研究目的為監控院內使用腫瘤壞死因子阻斷劑在治療中帶來的風險，是否定期監測，提升病人之用藥安全。方法：以回溯性進行研究，分析101年8月1日至102年12月31日使用腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品的病人風險。結果：收集160位病人，第一次使用腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品有55位 (34.4%)，使用生物製劑前有檢查 TST 者有29位 (52.7%)，檢查胸部X光者僅有3位 (5.5%)，使用後造成 ALT 上升有10位 (6.3%)。結論：此次研究中發現部分案例雖非B型或C型肝炎患者，但仍有肝功能指數 ALT 上升情形，加強對風濕免疫科醫師宣導進行風險評估及必要檢查，以避免發生危害。

關鍵字： 腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品、結核病、病毒性肝炎、TNF-α blockers、tuberculosis、virus hepatitis

壹、前言

類風濕性關節炎 (Rheumatoid arthritis) 是一個全身性的自體免疫疾病，特徵是對稱性關節的病變，例如發炎、疼痛、僵硬，造成關節的磨損，病況輕微時僅局部關節僵硬疼痛，嚴重時則會引起全身的關節腫脹疼痛及損壞，由於關節一旦受損變形，即造成不可逆的傷害。因身體內免疫系統發生問題，產生許多不必要的抗體 (自體抗體，如類風濕性因子 RF)，不僅會殺死病菌，同時也破壞身體正常的結構，最常侵犯的部位是四肢小關節，其次是肌肉、肺、皮膚、血管、神經、眼睛等¹。根據流行病學調查，中國人的盛行率約0.4%，較白種人的1%稍少，故估計在臺灣大約有十萬人患有類風濕性關節炎，男女比例約為1:3，中年婦女比較容易發病，但是任何年紀皆有可能²。

1990年前大多以非類固醇抗發炎藥 (NSAID)、類固醇類藥物 (Steroids) 及疾病修飾抗風濕藥物 (DMARDs) 治療，疾病修飾抗風濕藥物 (DMARDs:Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs)，以抑制病程進展，包含 methotrexate、hydroxychloroquine、sulfasalazine 和 leflunomide 等。傳統藥物治療機轉目前仍不明確且效果不佳³。1990年代末期利用生物科技方式製造的生物製劑為此類病人治療帶來革命性進展，生物製劑的作用明確，以發炎反應中細胞激素為標的，干擾錯綜複雜的自體免疫發炎反應，可以較快減緩病人關節疼痛與發炎症狀，同時改善或抑制關節腐蝕，減少關節傷害與喪失關節功能⁴。

抗腫瘤壞死因子製劑最早通過的適應症是類風濕性關節炎，接下來擴及僵直性脊椎炎，幼年型關節炎、乾癬與乾癬性關節炎、發炎性腸道疾病 (inflammatory bowel disease) 等。此類的製劑主要有兩種分子設計，一種是可以辨認腫瘤壞死因子的單株抗體 (例如復邁，adalimumab)，另一種是腫瘤壞死因子接受器 (TNF-αreceptor) 與抗體的結晶片段 (crystallizable fragment,) 部分構成的融合分子 (例如恩博，etanercept)^5,6。本院目前風濕免疫科使用腫瘤壞死因子阻斷劑類 (TNF-Alpha Blockers) 藥品有 Humira (Adalimumab)，Enbrel (Etanercept)，Simponi (Golimumab)，Actemra (Tocilizumab)。

臺灣是結核病 (tuberculosis，簡稱 TB) 中度流行區，衛生署於2006年開始「結核病防治十年減半計畫」後，結核發生率雖已有逐年遞減，但類風濕性關節炎患者由於正常免疫力之缺失，加上長期服用類固醇與免疫抑制劑治療，使得結核病之發生率較之一般大眾高1.7-9倍⁷。台灣是B型肝炎病毒 (hepatitis B virus，簡稱 HBV) 流行地區，1984年前出生者未全面接種B型肝炎疫苗，HBV 帶原者佔百分之15-20。日本 Urata 等人追蹤428名類風溼性關節炎患者，發現使用生物製劑B肝病毒活化的風險會升高6.9至10.9倍，約39至60%之B肝帶原者，1.9%-8%之潛伏B肝感染者 (Occult HBV infection) 可能發生B肝再活化 (reactivation)⁸。

鑑於結核病及B型肝炎帶原者在我國之高盛行率，風濕病醫學會於2011年成立生物製劑安全對策工作小組，食品藥物衛生管理署並於2012年4月公告發表國人使用生物製劑之篩檢與防治之初步建議，針對不同風險族群給予不同之防治建議之「含腫瘤壞死阻斷劑類 (TNF-Alpha Blockers) 藥品之上市後風險計劃管理書 (Risk Management Plan；RMP)」來增進國人使用生物製劑之用藥安全，針對每一位使用生物製劑之病人，於使用前進行潛伏性結核及病毒性肝炎之篩檢，使用腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品期間應規律回診，定期接受相關檢測。期望藉由藥品風險管控計畫，於院內接受腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品之病人的治療過程中，減少潛伏結核病以及肝炎病毒再活化的風險，提昇病人的用藥安全。

貳、材料與方法

研究對象：為臺北市立聯合醫院和平婦幼院區自101年8月1日至102年12月31日於風濕免疫科使用腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品之病人，納入分析病人需由醫師進行用藥前及用藥期間的評估，於紙本病歷中記錄評估篩選表，排除 HIV 及移植病人。評估項目包括：第一次使用 (收納期間前未使用過) 腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品之病人於使用藥品前是否進行 TST (tuberculin skin testing) 及 X-ray 檢查，B/C 型肝炎帶原者病人於使用藥品前是否進行 HBsAg/Anti-HCV、AST/ALT 檢驗。第一次及非第一次使用腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品之病人，則於使用期間是否進行 X-ray (每六個月) 檢查，B/C 型肝炎帶原者是否進行每個月 AST/ALT 檢查。

研究設計與工具：本研究以回溯性非盲式進行，經由醫療照護資訊系統 (healthcare information system, HIS) 或紙本病歷檢視並記錄病人性別、年齡、第一次使用生物製劑時間、使用之生物製劑、檢驗值 (HBeAg/Anti-HBe、AST/ALT、TST 及 X-ray)、合併使用之藥物。

統計分析方法：收集數據後使用 SPSS 統計軟體分析結果，平均值 ± 標準誤差 (mean ± S.E.M) 以 Student's t-test 統計，各評估項間以卡方分析 (chi-square test) 進行交叉分析，最後根據研究結果建議治療準則。

參、結果

101年8月1日至102年12月31日本院區使用腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品符合收案的病人共計160位病人。個人資料方面，年齡呈現常態分佈，最大值為88歲，最小值為25歲，平均值為56.58歲，標準偏差為13.31；性別方面，女性113位 (70.6%)，男生47位 (29.4%)。

第一次使用腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品有55位 (34.4%)，非第一次使用腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品有105位 (65.6%)。第一次使用生物製劑前有檢查 TST 者有29位 (52.7%)，檢查胸部X光者僅有3位 (5.5%)，160位病人中為B型肝炎帶原者有3位 (1.9%)，C型肝炎帶原者2位 (1.3%)，使用後造成 ALT 上升有10位 (6.3%)(表一)。

 

表一 病人屬性與篩檢之分布

 

比較非第一次使用腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品及第一次使用者，年齡 (平均值 ± 標準差) 方面，分別為55.9 ± 12.8歲及58.0 ± 14.2歲，無統計學上差異；性別部分，女性各佔68.6%及74.5% (P = 0.431)。使用前檢查 TST 方面，有檢查者分別為23.8%及52.7% (P < 0.001)，P值有達統計學上意義，X光檢查則分別為0%及5.5%，B型肝炎帶原者部分，有3位帶者皆非第一次使用腫瘤壞死因子阻斷劑，C肝帶原者部分，有2位皆第一次使用腫瘤壞死因子阻斷劑，在肝功能指數 ALT 部分，非第一次使用腫瘤壞死因子阻斷劑藥品有8位高於原始檢驗之兩倍 (7.62%)，第一次使用有2位上升 (3.64%)(P = 0.496)(表二)。

 

 

肆、討論

根據食品藥物衛生管理署公告之風險計畫書，顯示腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品可能引起 B、C 型肝炎再活動、急性肝炎甚至肝衰竭死亡之病例報告。搜尋 pubmed 資料庫有關使用生物製劑後對於慢性肝炎或 B、C 肝炎之影響，西班牙 Raquel Navarro 等人研究13例 HBsAg 陰性，HBcAb 陽性中使用生物製劑28.6個月後，沒有成為 HBsAg-positive 及急性肝炎症狀發生，但有9例 HBsAb 有升高⁹。義大利研究2001年1月至2008年12月732位使用腫瘤壞死因子類藥品之病人，追蹤67例B型肝炎帶原者，使用後無再復發的案例，顯示先前感染者使用抗腫瘤壞死因子類藥品是安全的，但不包含進行中的肝炎¹⁰。義大利 Clodoveo Ferri 等人研究31位C肝病人使用三個月抗腫瘤壞死因子後，其肝炎病毒或是 ALT 皆無上升案例¹¹。

然 Matthew B. 等人於2008年發表收集11例使用 infliximab 三次劑量後一個月臨床發現B型肝炎病毒明顯上升¹²。西班牙2004年報導80例 Crohn's 病人使用 infliximab 後出現三位慢性 HBV 感染，其研究監測之肝功能指數無明顯變化¹³。Roberto 等人分析257B 型肝炎病人接受 anti-TNF 治療，89位 HBsAg + carriers 及168位 anti-HBc +，35位 (39%) HBsAg + carriers 之 HBV 再激活，5位發生肝衰竭¹⁴。故仍有許多造成 B、C 肝炎再活化、肝衰竭死亡之報告，無論何者研究皆表示密測監測肝功能為必要的。

此次搜尋文獻中未找到關於慢性肝炎者使用生物製劑之研究，查各藥品的副作用，發現造成肝炎機率約在5%以下，本研究中發現19位慢性肝炎病人中有9位有 ALT 上升情況，B、C 肝炎帶原者皆無病毒再活化之情形，有可能因案例過少，下次可以試著再擴大蒐集年限及 B、C 肝炎病人數來研究。另關於結核病部分，雖此次收案中的160例皆無結核病，但研究顯示使用抗腫瘤壞死因子製劑藥物會提高結核菌活化的風險，一般認為使用抗腫瘤壞死因子單株抗體製劑對潛伏結核發病的影響較高，發病的時間，在國外使用抗腫瘤壞死因子製劑的患者，結核菌的發作一般多在藥物使用初期，之後會隨著時間增加但最後達到平原期。但是國內台中榮民總醫院團隊指出國內的使用抗腫瘤壞死因子製劑的類風濕性關節炎患者，結核菌發病型態可能呈現雙峰分布，早期屬於潛伏感染復發，後期可能為新感染，而國內外的研究都指出此類的結核菌感染約有百分之五十是肺外感染，無法被胸部X光或痰液檢測發現，因此造成早期偵測治療的困難，檢驗方法主要是結核菌素測試 (tuberculin skin test, Mantoux test) 與干擾素γ釋放檢測 (interferon-γrelease assays, IGRAs)。因台灣為中度流行區域，故仍建議使用抗腫瘤壞死因子製劑後應常規進行檢查，以避免發生結核病復發或感染⁵。

現今很多病人因類風濕性關節炎等疾病，造成無法工作或是影響生活，利用生物製劑選擇性的抑制免疫和發炎反應來治療自體免疫及風濕性疾病已是最近的新趨勢。雖然大多的自體免疫疾病的病因，尚未明瞭。但造成組織病變的免疫和發炎反應卻是共通的，研究顯示出可明顯控制病情防止關節變形，副作用極低，安全性佳¹⁵。自使用腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品後許多人能夠恢復正常生活，提高生活品質，因國內外研究發現使用腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品易造成結核病感染或病毒性肝炎復發，且增加感染的風險，除其病人本身的相關疾病外，使用低劑量的類固醇也是一個危險因子。

此次研究中因有些人非為第一次使用生物製劑，為了解院內對於生物製劑使用前及使用中之風險控管，故分為第一次使用及非第一次使用組別，以了解是否符合衛福部公告之風險管理計畫書之建議進行檢驗，以避免副作用發生，然本院在使用生物製劑大多並未照衛福部公告之計畫書進行常規檢驗，未來可考慮進行前瞻性研究或加強院內宣導管控。另外為了解院內接受抗腫瘤壞死因子阻斷劑類藥品的病人治療過程中，是否有產生結核病及肝炎病毒再活化的風險方面，此次研究並未在院內有發現相關案例，但有發現部分案例雖非B型或C型肝炎患者，但仍有肝功能指數 ALT 上升情形，且第一次使用腫瘤壞死因子類阻斷劑藥品前很多未進行 TST 及胸部X光篩檢，並且使用後也未常規進行檢查，表示院內使用腫瘤壞死因子類藥品的風險評估仍有不足，目前已經加強對風濕免疫科醫師宣導進行風險評估及必要檢查，以避免發生危害，良好藥品可以減輕疾病所帶來的危害及痛苦，也需避免藥品所產生的副作用造成病人危害，才能達到病人最大益處。