新一代降血糖藥，包括了 dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors、glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs)、sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2) inhibitors 三類，這些藥品在藥理基礎上普遍有著不造成低血糖、不影響或減少體重、以及降低心血管疾病的風險等理論依據。雖然糖尿病治療用藥根據美國糖尿病協會 (ADA) 以及英國國家健康與臨床卓越研究院 (NICE) 準則建議，第一線用藥仍是 metformin。近年來，這三類藥品的大型臨床試驗也逐漸公布結果。三種 DPP-4 inhibitors：saxagliptin、alogliptin、sitagliptin，均不會增加糖尿病人心血管疾病的死亡率。唯有 saxagliptin 可能增加心衰竭住院的風險，但不會增加死亡風險。最近，相較於安慰劑，empagliflozin 和 liraglutide 被證實可以降低具有心血管疾病風險糖尿病人的死亡率，同時亦具有腎功能保護的作用。雖然 DPP-4 inhibitors 尚未有研究指出可以降低糖尿病人心血管疾病死亡的風險，僅剩 linagliptin 在進行相關的臨床試驗。其他尚有 exenatide-ER、dulaglutide、canagliflozin、dapagliflozin 的臨床試驗也在進行中。如果證實服用 linagliptin 對於心血管疾病風險有好處，那麼這三類藥品對於未來糖尿病的治療準則將有相當大的影響。

關鍵字： 糖尿病、心血管疾病風險、DPP-4 inhibitors、GLP-1 RAs、SGLT-2 inhibitors

壹、前言

糖尿病在全世界是造成心血管疾病死亡的重大原因。第二型糖尿病治療用藥根據美國糖尿病協會 (American Diabetes Association, ADA) 及英國國家健康與臨床卓越研究院 (National Institute of Health and Clinical Excellence, NICE) 建議，第一線用藥仍是 metformin^1,2。原因在於除了減少體重增加、增加肌肉組織對胰島素的敏感性等效果外，重要的是，它可以減少心血管疾病的死亡風險。然而大多數的病人在單一種用藥的情形下並不能有效地控制血糖，必須用到雙重治療、三重治療、甚至合併注射治療。雖然其他藥品例如：sulfonylurea、meglitinide、thiazolidinedione、alpha-glucosidase inhibitors 在降低糖化血色素的效果上均有一定的效果，並有著經濟上的優勢，然而這些藥品都沒有明確的研究指出可以減少心血管疾病死亡風險。相對地，sulfonylurea 和 thiazolidinedione 卻可能增加心血管疾病死亡風險。另一方面，這些舊世代的降血糖藥普遍會造成低血糖，若使用不當，反而可能增加死亡率。此外，體重上升也是這些藥品常見帶來的副作用。

睽違了十多年，新一代降血糖藥的開始蓬勃發展，包含了 dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitor、glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1 RA)、sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2) inhibitor 三類。這些藥品在藥理基礎上普遍有著不造成低血糖、不影響或減少體重、以及降低心血管疾病風險等理論依據。近年來，各類藥品的大型臨床試驗也逐一公布結果 (表一)³。只要能夠證明哪一類藥品可以降低心血管疾病的死亡率，同時比 metformin 有著其他的優勢，在未來便有機會改變全世界的糖尿病治療的用藥選擇。

 

表一 新型降血糖藥與心血管疾病風險之臨床試驗³

 

貳、 新型降血糖藥與心血管疾病風險文獻回顧

一、 Dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) inhibitors

GLP-1為人體腸泌素 (incretin) 的一種，由位於遠端小腸與升結腸的L細胞所分泌，主要功能是調控胰臟分泌葡萄糖依賴性的胰島素。然而 GLP-1在血液中會迅速地被 DPP-4分解。為了使 GLP-1作用時間延長，一種方法就是利用 DPP-4 inhibitors 使 GLP-1不被 DPP-4分解³。此類藥品的好處在於降低糖化血色素的效果好 (約0.6-1.1%)、有較少低血糖風險、並且沒有造成體重增加的副作用。美國目前已核准4種藥品上市，分別是 alogliptin、linagliptin、saxagliptin、sitagliptin。所有藥品都是口服使用，其中 linagliptin 不須依腎功能調整劑量。不良反應方面，DPP-4 inhibitors 一般耐受性良好，然而礙於其藥理機轉，可能有胰臟炎與胰臟癌風險的疑慮，須密切追蹤，但目前未有研究能證實其相關性。

SAVOR-TIMI 53、EXAMINE、TECOS 三個臨床試驗已公佈 saxagliptin、alogliptin、sitagliptin 對心血管疾病風險的影響^4-6。SAVOR-TIMI 53試驗是第一個發現 DPP-4 inhibitors 可能增加心衰竭風險的研究。其結果指出 saxagliptin 與安慰劑相比，無法降低心血管疾病的死亡率，但卻可能增加心衰竭住院的風險 (hazard ratio [HR] = 1.27, 95% confidence interval [CI] = 1.07 – 1.51, p = 0.007)。EXAMINE 與 TECOS 試驗研究結果則指出，alogliptin、sitagliptin 在心血管疾病的風險上與安慰劑並沒有統計上顯著差異，但也沒有發現會增加心衰竭的機率。統合分析 (納入54個研究，74737位病人) 的結果指出，整體來看 DPP-4 inhibitors 並不會增加心衰竭的風險。然而單獨對 saxagliptin 進行分析發現，saxagliptin 會增加心衰竭的風險 (relative risk [RR] = 1.215, 95% CI = 1.028-1.437, p = 0.022) ，特別是在年齡大於65歲、糖尿病超過10年，與身體質量指數 BMI 大於30 kg/m²的病人上，此結果具統計上顯著差異，至於其他 DPP-4 inhibitors 則不會增加心衰竭的風險⁷。所幸尚未有證據指出 saxagliptin 會增加病人心血管疾病死亡的風險。

二、 Glucagon-like peptide-1 receptor agonists (GLP-1 RAs)

GLP-1 RAs 是人體 GLP-1的類似物。由於人體自我分泌的 GLP-1礙於短半衰期有其限制，因此為了延長 GLP-1的作用時間，另一種方法就是使用不會被 dipeptidyl peptidase-4代謝的 GLP-1類似物來達到效果。GLP-1 RAs 的作用如下：（一）增加葡萄糖依賴性胰島素的分泌；（二）使升糖素合成下降；（三）提高胰島細胞的生長與複製；（四）延緩胃排空與減少食物攝取。目前台灣共核准了三種 GLP-1類似物，分別是 exenatide、liraglutide 和 dulaglutide，均為皮下注射使用。其中 exenatide 為短效型，1天2次；liraglutide 為長效型，1天1次；dulaglutide 為超長效型，1週1次。GLP-1 RAs 的好處在於除了顯著的降血糖作用外，還有較低的低血糖風險，以及降低體重的效果。其中 liraglutide 在美國已取得慢性體重控制的適應症，商品名為 Saxenda。常見的不良反應為輕度至中度的胃腸道症狀，例如噁心、嘔吐、腹瀉等，少有胰臟炎的副作用。另外，GLP-1 RAs 亦有甲狀腺癌與胰臟癌風險的疑慮，但目前未有研究能證實其相關性。

在心血管疾病風險的部分，ELIXA 試驗在2015年已公佈其研究結果。其研究設計為在第二型糖尿病合併急性冠狀動脈症候群的病人上，使用 lixisenatide 與安慰劑做比較，以評估其降低心血管疾病死亡的療效⁸。雖然研究結果令人失望，lixisenatide 與安慰劑並無統計上差異 (HR = 1.02, 95% CI = 0.89-1.17, p = 0.81) ，僅證明 lixisenatide 不會增加心血管疾病死亡風險，但隔年發表的 LEADER 試驗卻有不一樣的發現。LEADER trial 為一為期3到5年的雙盲隨機分派臨床試驗，評估 liraglutide 與安慰劑對於糖尿病病人心血管疾病死亡風險的影響⁹。受試者平均年齡約64歲，糖化血色素 HbA1c 為8.7%，BMI 為32.5 kg/m²。研究結果指出，使用 liraglutide 與安慰劑相比，liraglutide 較安慰劑有較低的心血管疾病死亡風險 (HR = 0.87, 95% CI = 0.78-0.97, p = 0.01) ，包含心血管疾病引起之因素、非致死性心肌梗塞、以及非致死性中風引起的死亡事件。若再把冠狀動脈血管重建術、因非穩定型心絞痛或心衰竭住院造成的死亡事件納入分析，liraglutide 仍較安慰劑有較低的心血管疾病死亡風險 (HR = 0.88, 95% CI = 0.81-0.96, p = 0.005)。Liraglutide 亦可降低微血管病變的風險 (HR = 0.84, 95% CI = 0.73-0.97, p = 0.02) ，但依腎臟和視網膜的分組來看，liraglutide 僅可降低腎臟小血管病變 (HR = 0.78, 95% CI = 0.67-0.9, p = 0.003) ，對視網膜小血管病變則沒有統計差異。此外，在非致死性心肌梗塞、非致死性中風、冠狀動脈血管重建術、因非穩定型心絞痛與心衰竭住院等事件的結果上也均沒有統計上差異。LEADER 試驗的矛盾在於雖然 liraglutide 可以減少心血管疾病風險的死亡率，但是卻無法降低非穩定型心絞痛或心衰竭住院的發生率。在併用藥物方面，由於缺乏 SGLT-2 inhibitors 的基準資料，加上安慰劑組在試驗期間使用較多的利尿劑、降血脂藥 statins、sulfonylurea 與 thiazolidinedione，這些因素是否可能干擾研究結果，在未來都要進一步去證實。在不良反應方面，胃腸道症狀是造成停藥的主要原因。雖然對於胰臟癌與甲狀腺功能異常，兩者並無統計差異，但 liraglutide 的事件數仍較安慰劑多，在使用上仍須密切追蹤。

三、 Sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT-2) inhibitors

SGLT-2 inhibitors 主要機轉為透過結合近端腎小管上的第2鈉－葡萄糖轉運蛋白 SGLT-2，抑制葡萄糖於腎小管的再吸收，進而使得葡萄糖由尿液排除，改善血糖控制。目前共有三種可供選擇，依上市時間分別是 canagliflozin、dapagliflozin 以及 empagliflozin，三種藥品使用方法均為口服使用1天1次，都須依腎功能調整劑量。比起舊世代降血糖藥 (除了metformin)，SGLT-2 inhibitors 的好處是不會有低血糖風險，並有中度減少體重的效果，對於高血壓控制也有所幫助。常見副作用包括：生殖器黴菌感染、泌尿道感染等。少見副作用則有酮酸血症、骨折 (特別是 canagliflozin) 風險。此外，這類藥品也有利尿效果，因此須小心脫水的可能性，特別是在與利尿劑併用的時候³。

2015年11月，empagliflozin 的大型雙盲隨機分派臨床試驗：EMPA-REG OUTCOME試驗率先公布心血管疾病風險結果¹⁰。其受試者平均年齡約63歲，糖化血色素 HbA1c 為8.0%，BMI為30.6 kg/m²。優越性試驗分析結果指出，與安慰劑相比，每天服用10毫克或25毫克 empagliflozin 可以減少心血管疾病死亡的風險 (HR = 0.86, 95% CI = 0.74-0.99, p = 0.04) ，同時可以降低心衰竭住院率 (HR = 0.65, 95% CI = 0.50-0.85, p = 0.002) 。但是對於心肌梗塞與中風並沒有統計上顯著差異。Empagliflozin 降低心血管疾病死亡的效果，在三個月左右即可出現。然而 empagliflozin 究竟如何降低心血管疾病風險，機轉上仍不明。原因在於雖然 empagliflozin 有著降血糖、體重下降、降血壓和降尿酸等效果，但個別效果都不大。也由於 empagliflozin 降血糖作用不強，僅約0.5%，因此推測心血管疾病風險的下降似乎與其降血糖效果較無關聯，反而與其潛在影響血液動力學的效果 (hemodynamic effect)：滲透性利尿 (osmotic diuresis) 與排鈉 (natriuresis) 效果較有關，尤其是對於心衰竭的影響¹¹。

不良反應除了已知的生殖器感染、脫水之外，在任何或嚴重不良反應方面，empagliflozin 的比率均較安慰劑低。先前曾擔憂長期使用 SGLT-2 inhibitors 可能惡化腎功能，但此研究發現 empagliflozin 較安慰劑有較低的急性腎衰竭與急性腎損傷的比率，並具統計上差異。因此 empagliflozin 被認為具有腎功能保護的作用，延緩腎臟病的惡化。EMPA-REG OUTCOME 試驗的另一研究則進一步證實 empagliflozin 腎功能保護的結果，empagliflozin 與安慰劑相比可以減少腎臟病發生或惡化的風險 (HR = 0.61, 95% CI = 0.53-0.70, p < 0.001)¹²。

參、新型降血糖藥的選擇考量

Metformin 依舊是目前治療第二型糖尿病的首選藥品，然而對於無法使用 metformin 或是無法耐受 metformin 副作用的病人，可以使用 DPP-4 inhibitors、SGLT-2 inhibitors、GLP-1 RAs其中一種作為治療選擇，或是其他舊世代降血糖藥。若是需要積極控制血糖的病人，合併使用 empagliflozin 與 linagliptin 可能是一個較好的選擇，原因在於 empagliflozin 具有心血管保護作用，linagliptin 降血糖效果好且不用依腎功能調整劑量；兩種藥品同時也是口服劑型，也沒有增加體重的副作用。在美國目前已有 empagliflozin/linagliptin 的合併劑型上市，商品名為 Glyxambi。雖然使用 sulfonylurea 是常見替代 metformin 的做法，但對於老人，sulfonylurea 卻有較高的機會產生低血糖的情形，嚴重時甚至需要住院¹⁴。關於 GLP-1 RAs，台灣健保規定則指出，第二型糖尿病人需經過最大耐受量劑量的 metformin 或 sulfonylurea 治療後仍無法理性控制血糖，方可使用 GLP-1 RAs。在沒有明確的研究結果出來之前，GLP-1 RAs 不建議與 DPP-4 inhibitors、SGLT-2 inhibitors 併用。

雖然 DPP-4 inhibitors、GLP-1 RAs、SGLT-2 inhibitors 都有各自的優點存在，甚至 empagliflozin 與 liraglutide 已有研究證明其對心血管疾病死亡風險的好處，但還是無法取代 metformin 的治療地位。原因在於目前這些藥品的大型隨機分派臨床試驗，其對照組都是安慰劑，尚無法證明這些藥品的療效較 metformin 或是 sulfonylurea 好。在未來需要更多的直接比較研究 (head-to-head trials) 去證實這些新型降血糖藥較舊世代降血糖藥的心血管與腎功能保護效果好。再者雖然 empagliflozin 具有心血管與腎功能保護的效果，然而其詳細的機轉不明，使得它必須等到更多同類藥品的臨床試驗結果發表後才能下定論。Liraglutide 亦同，原因在於同類藥品 lixisenatide 無法證明具有保護心血管死亡風險的效果。此外目前對於 empagliflozin 與 liraglutide 心血管風險的相關研究還不足夠，尚無法證實其降低心血管死亡風險結果的再現性。同時 EMPA-REG OUTCOME 與 LEADER 試驗，其受試者為平均年齡在63與64歲且為心血管疾病高風險的病人，對於一般病人是否有相同療效尚不得而知¹⁵。因此，目前對於新型降血糖藥在臨床使用上的效果是否真的較好仍有疑問，但確實給未來糖尿病的治療方式有了更大的彈性。

 

表二 已進行心血管風險評估臨床試驗之新型降血糖藥用藥整理

 

肆、結論

降低心血管疾病風險一直是糖尿病新藥研發的主要目的。雖然 DPP-4 inhibitors 在心血管疾病死亡的影響上與安慰劑並沒有顯著差異，但其口服劑型、優異的降血糖效果與不影響體重的好處，仍對糖尿病人的治療有很大的便利性。唯 saxagliptin 因可能增加心衰竭住院機率，因此須謹慎使用。令人高興的是，liraglutide 與 empagliflozin 都已被指出可以顯著降低糖尿病人的心血管疾病死亡風險，亦具有腎功能保護的作用。雖然 liraglutide (GLP-1 RA) 和empagliflozin (SGLT-2 inhibitor) 同樣有著減少心血管疾病死亡的效果，但 empagliflozin 挾著口服劑型、及較便宜藥價的優勢，使得 empagliflozin 較 liraglutide 在病人的應用上會更為便利 (表二)。因此，對於無法使用或無法耐受 metformin 的高齡糖尿病人，合併 empagliflozin/linagliptin 使用可能是另一種較好的治療選擇。然而 liraglutide 在減緩使用胰島素體重增加的副作用，並增強降血糖的效果上，這兩點是 empagliflozin 所比不上的。截至2016年底為止，這三類藥品尚有 CAROLINA (linagliptin) 、CARMELINA (linagliptin)、EXSCEL (exenatide-ER)、REWIND (dulaglutide)、CANVAS (canagliflozin) 和 DECLARE-TIMI (dapagliflozin) 等6個大型隨機分派臨床試驗在進行，只要接下來的臨床試驗證實 linagliptin、exenatide-ER、dulaglutide、canagliflozin 和 dapagliflozin 都有減少心血管疾病死亡風險的效果，並具有腎功能保護作用，那麼這三類新型降血糖藥便有機會對糖尿病治療準則造成重大影響。