糖尿病的人數每年不斷的在攀升，台灣近年來的死因排列第五名的即是糖尿病及其併發症。目前的降血糖七大類藥物，以胰島素、sulfonylurea、meglitinide 最具顯著療效，但這些藥對第二型肥胖的糖尿病病人卻有體重增加的困擾及發生低血糖的危險性。本案例要探討的是降糖藥 liraglutide 的臨床效果，評估病人使用前、後對糖化血色素 (HbA1c) 及體重、總膽固醇、三酸甘油、肝指數的影響。

關鍵字：liraglutide、糖尿病

壹、前言

隨著社會生活型態、飲食改變及人口的老化，糖尿病的人數每年一直不斷的攀升，使台灣近年來因糖尿病及其併發症造成的死因高居到第五名。如果能選擇一個可降血糖、不增加體重及無發生低血糖副作用的藥物，是臨床醫師和病人都很期盼的事。2012年國內上市胰妥善注射劑 liraglutide (Victoza)，它是由腸泌素研發的新的降血糖藥物，因為作用機轉和傳統降糖藥物不同，讓第二型肥胖糖尿病人多了新的治療希望。

貳、病例簡介

江女士是一位61歲已婚原住民、身高157公分、體重64公斤，2012年7月30日病人自訴近1星期來感覺容易疲憊、口渴、多尿、暈眩、疲倦、食慾不佳，至家醫科門診就醫，隨機抽血檢驗，發現血糖數值高達538 mg/dL、糖化血色素 (HbA1c) 16.5%、膽固醇217 mg/dL、三酸甘油脂259 mg/dL、血壓160/108 mmHg、腎功能正常 (creatinine:0.73 mg/dL)，診斷為第二型糖尿病，病人先接受 NovoMix 30 penfill 100 U/mL 3 mL/pc 早上20單位、下午10 單位，及 Glucomet (glyburide 5 mg + metformin 500 mg) 早晚各一粒控制血糖。至2014年2月10日轉向新陳代謝科治療，時體重已經84.5公斤，飯後血糖數值為420 mg/dL、糖化血色素 (HbA1c) 10.1%、膽固醇157 mg/dL、三酸甘油脂130 mg/dL、血壓150/98 mmHg、腎功能正常 (creatinine:0.63 mg/dL)，藥物已調整至 NovoMix 30 penfill 100 U/mL 3 mL/pc 早上30單位、下午24單位，口服 metformin 500 mg 早、中、晚餐各1粒治療，之後繼續在門診追蹤。

2016年3月1日門診追蹤病人的體重74公斤、飯前血糖135 mg/dL、飯後血糖164 mg/dL、糖化血色素7.2%、血壓134/76 mmHg、低密度膽固醇114 mg/dL、腎功能正常 (creatinine 1.03 mg/dL)，治療藥物 (表一)。

2014年6月10日門診追蹤的體重85公斤、血壓147/95 mmHg，病人一直為過重的體重苦惱，醫師加投與胰妥善注射劑 liraglutide 0.6 mg 一天使用1次。 2014年7月21日 liraglutide 6 mg 劑量改為 liraglutide 1.2 mg 一天使用1次。2014年8月19日門診追蹤的體重降至80公斤、血壓137/83 mmHg、飯前血糖177 mg/dL、糖化血色素7.8%。2015年4月21日門診追蹤的體重降至74公斤、血壓128/90 mmHg、飯後血糖381 mg/dL。2016年2月2日門診追蹤的體重至74公斤、血壓131/79 mmHg、飯後血糖197 mg/dL、糖化血色素7.2 %。追蹤此病人至2016年3月3日，詢問病人使用 liraglutide 其間並無發生任何不舒服情況，相關檢驗數據 (表二)。

參、討論

國際糖尿病聯盟 (IDF：International Diabetes Federation) 統計全球人口約有二億四千六百萬¹，糖尿病的流行率約佔了8%，預估至2015年全球人口將高達四億一千萬人，糖尿病盛行率亦將增加至8.9%。目前台灣的人口約有2千300萬人，糖尿病粗估有140萬人，流行率約佔8.4%。疾病死因排名第五名即是糖尿病及其相關併發症，此結果造成了社會非常大的經濟負擔。

美國糖尿病學會 (ADA：American Diabetes Association)² 及歐洲糖尿病研究學會 (EASD：European Association for the Study of Diabetes) ³對於第二型糖尿病治療指引提出：治療病人 HbA1c 目標須達到7%以下與改變生活型態、併用 metformin 為第一優先治療。但當此治療失敗時，再選擇併用其它的藥物，包括：胰島素、胰島素增敏劑 (metformin and thiazolidinedione)、胰島素分泌促進劑 (sulfonylurea agent and meglitinide)、雙糖水解酶抑制劑 (α-glucosidase inhibitor and DPP-4 inhibitor) 以及 GLP-1 (Glucagon-like-peptide-1) agonist 注射劑。

在所有降血糖藥物中，胰島素是最明顯最有效的藥，可降低 HbA1c 1.5-2%，其次是 sulfonylurea 及 meglitinide 降低 HbA1c 1-1.5%，但胰島素及 sulfonylurea、meglitinide 對第二型的糖尿病病人卻有體重增加及發生低血糖的的困擾。目前新上市的昇糖素類胜肽 (Glucagon-like-peptide-1簡稱 GLP-1) 對於肥胖的糖尿病病人可提供臨床上另外一種治療選擇。

人體腸道內有一內生性腸泌素 (incretin) 含有 GLP-1，在進食後血中葡萄糖濃度上升時，遠端迴腸 (distalileum) 及部份大腸 (colon) 分泌出 GLP-1。GLP-1的作用會刺激胰臟貝它細胞 (β-cell) 分泌胰島素、抑制阿發細胞 (α-cell) 分泌昇糖素、降低血中葡萄糖的濃度，同時 GLP-1亦會抑制胃的排空狀態，讓中樞神經的下視丘產生飽足感，因此抑制了食慾而達到控制體重的目的，也因 GLP-1是會依據血中的葡萄糖濃度高低產生作用，因此較少會讓病人發生低血糖。

昇糖素類胜肽藥物有 liraglutide 與 Exenatide，兩者的分別⁴：exenatide 是由大蜥蜴 Gila Monster 的唾液分離出一種含有39個胺基酸的胜肽物質，與人類的 GLP-1有53%的相似，而 liraglutide 是由大腸桿菌 (E.coli) 分離再經基因組合一種含有39個胺基酸的胜肽物質，與人類的 GLP-1有97%的相似，兩者皆由腎臟排泄，對於孕婦及洗腎病人是不建議使用，副作用發生率有低血糖 (4.5-35.7%)、噁心 (8- 44%)、嘔吐 (4-18%)、腹瀉 (6-18%)、消化不良 (3-7%) 等⁵。Exenatide 發生噁心、嘔吐的比率較高。Exenatide 治療起始劑量為每次5 mcg，一天二次，治療一個月後，exenatide 劑量可增至10 mcg， 一天二次。Liraglutide 治療起始劑量為每次0.6 mcg，一天一次⁶，任何時間皆宜注射。治療一個星期後，建議劑量可增至1.2 mcg，最大劑量可至1.8 mcg，皮下注射大腿，腹部或上臂。

Liraglutide 在臨床應用時機主要用於肥胖糖尿病人可單一使用，或與其他的降糖藥物合併服用⁷，但不建議合併 DDP-4 inhibitor，不建議用於第一型糖尿病。臨床上評估 liraglutide 效果可由飯後血糖、3個月的糖化血色素變化、及體重增減來判斷。

LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabbetes)：是一系列的6個大型研究：在全球40個國家、針對4千名糖尿病病人包含實驗組、對照組、隨機雙盲試驗。其中 liraglutide 在臨床使用有幾種情形^8-11：

一、 針對 liraglutide 單一使用在肥胖糖尿病人效果與胰島素分泌促進劑 (sulfonylurea agent：glimepiride)比較

LEAD3：實驗1組納入251位病人使用 liraglutide 1.2 mg qd，實驗2組：247位病人使用 liraglutide 1.8 mg qd 與對照組248位病人使用 glimepiride 8 mg qd。研究結果證明：liraglutide 對於第二型糖尿病病人是有效、安全且對降低 HbA1c 比 glimepiride 更有效。(liraglutide1.2 mg 組p值 ＝ 0.0014，1.8 mg 組p值 < 0.0001)，同時也減少體重、血壓、低血糖的發生率。

二、 liraglutide 組、sulfonylurea 組皆合併 metformin 使用的效果比較

LEAD2：實驗 liraglutide 0.6 mg、1.2 mg、1.8 mg，3組各100位病人，合併metformin 1 gm bid 與對照組 liraglutide placebo + metformin 1 gm bid 及 liraglutide placebo + metformin 1 gm bid + glimepiride 4 mg qd。研究結 果證明：合併 metformin 治療下 liraglutide 組與 glimepiride 組有相似血糖控制、減重效果、(兩者 p < 0.0001) 血糖發生率比較少 (p < 0.0001)。

三、 liraglutide 組、insulin glargine 組皆合併 metformin、glimepiride 使用的效果比較

LEAD5：實驗組232位病人 liraglutide 1.8 mg qd + metformin 1 gm bid + glimepiride 4 mg qd，與對照組234位病人 insulin glargine + metformin 1 gm bid + glimepiride 4 mg qd。研究結果證明：liraglutide 組比對照組降低血糖更好 (liraglutide p < 0.0001、glargine p ＝ 0.015)、體重控制效果亦相似 (liraglutide p＝ 0.0001、glargine p < 0.0001)。

四、 liraglutide 組、exenatide 組皆合併 metformin、glimepiride 使用的效果比較

LEAD6：實驗組233位病人給 metformin、sulonylurea 或兩藥最大治療劑量 + liraglutide1.8 mg qd，與對照組231位病人相同條件 + exenatide 10 mcg bid。研究結果證明：使用一天一次 liraglutide 組比對照組一天兩次 exenatide 更有效達到控制血糖 (p < 0.0001)且較少發生低血糖 (p = 0.0131) 及副作用噁心 (p < 0.0001)。

肆、 結論

為避免糖尿病併發症的發生，總要求病人 HbA1c 能達到7%以下。現今在所有降糖藥物中，選擇胰島素、sulfonylurea、meglitinide 是最明顯且最有效的，但相對卻有體重增加的困擾及發生低血糖的危險性。因此不同機轉的 liraglutide 在臨床上提供醫師一個新的選擇治療。

本案例追蹤近2年評估 liraglutide 合併 insulin 臨床效果，雖然每天注射，但病人在意的體重從85公斤減輕至74公斤，糖化血色素9.5%降至7.5%，血壓下降至正常131/79 mmHg，胰島素劑量、血壓藥粒減少，總膽固醇、低密度脂蛋白、三酸甘油脂、腎功能正常。整體而言 liraglutide 對本案例達到了成功的治療效果。