Ibuprofen 是一被廣泛使用的非類固醇消炎止痛藥。本文報導一案例使用 ibuprofen 後經皮膚科醫師診斷發生廣泛大水泡性固定型藥物疹 (generalized bullous fixed drug eruption, GBFDE)，這是屬於嚴重的固定型藥物疹，相當少見。經停用 ibuprofen 及給予抗組織胺藥物及類固醇注射劑治療後，逐漸好轉並且於兩週後出院。此外，由於 GBFDE 臨床上有時會與 SJS/TEN 混淆，故本文亦將探討兩者的區別。

關鍵字： 固定型藥物疹、fixed drug eruption、ibuprofen、廣泛大水泡性固定型藥物疹、generalized bullous fixed drug eruption、GBFDE

壹、前言

Ibuprofen 屬於非類固醇消炎止痛藥 (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID)，廣泛用於止痛、退燒及消炎，口服 ibuprofen 常見藥物不良反應包括皮疹 (3-9%)、噁心 (3-9%)、胃灼熱 (3-9%)、眩暈 (3-9%) 及頭痛 (1-3%) 等¹。不過，Ibuprofen 使用也可能引起廣泛大水泡性固定型藥物疹 (generalized bullous fixed drug eruption, GBFDE)²，這是一種相當少見且症狀較嚴重的固定型藥物疹，表現易與史帝芬強生症候群/毒性表皮壞死溶解症 (Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN) 混淆^2-4。本文我們將報告一位因使用 ibuprofen 而引起 GBFDE 藥物不良反應案例，並探討 GBFDE 臨床表現與相關處理。

貳、病例

本案例為一位61歲男性，體重72公斤，過去有高血壓、高血糖病史，2016/7/4因上呼吸道感染使用口服藥物 ibuprofen 400 mg 1# tid、loratadine 10 mg 1# qd 及 noscapine 20 mg 1# tid，服藥兩小時後，感覺到頭皮發麻及搔癢感，懷疑是藥物過敏而自行停藥。7/5身體多處出現紫紅色斑塊及大型水泡，病人先至外院就醫，於隔日因懷疑為藥物引起的史帝芬強生症候群 (SJS) 轉診至本院。病人生命徵象穩定且沒有發燒及關節疼痛等症狀，抽血檢驗血清肌酸酐1.09 mg/dL、AST 38 U/L、ALT 34 U/L、WBC 6900/uL 都在正常範圍內，理學檢查顯示四肢、軀幹、背部、臀部及頸部有許多大小不一、界限清楚的紫紅色斑塊及大型水泡，且部分區域有皮膚剝離的現象 (圖一、圖二)，紫紅色斑塊占全身體表面積40%，水泡及皮膚剝離占全身體表面積30%，外生殖器及嘴唇有部分破皮，病人表示多年前也曾發生類似全身起水泡的情況，但症狀及範圍比這次輕微許多，其原因不明，會診皮膚科醫師後診斷為廣泛大水泡性固定型藥物疹 (GBFDE)，給予全身性類固醇 methylprednisolone 40 mg q12h IV、口服抗組織胺藥物 levocetirizine 5 mg qd 及 dexchlorpheniramin 2 mg hs 治療，另開立 fluocinonide cream 0.05% bid 塗抹於未破皮的斑塊處及 silver sulfadiazine cream bid 塗抹於破皮的傷口，也安排抽血作體外淋巴球活化試驗 (lymphocyte transformation test, LTT)，結果顯示 ibuprofen 呈陽性反應 (1.7，non-reactive 為 ≦ 1)。7/14傷口的細菌培養結果為 oxacillin-susceptible Staphylococcus aureus (OSSA)，醫師處方 cefazolin 1 g q8h IV，7/16傷口變乾並長出新皮膚，病人狀況逐漸改善因此於該日開始降低類固醇使用劑量，7/21病人恢復良好辦理出院。圖三為本次 ibuprofen 引起廣泛大水泡性固定型藥物疹的藥物不良反應時序表。

 

 

參、討論

固定型藥疹 (fixed drug eruption, FDE) 是一種特別的皮膚藥物不良反應，最大特徵為病人每次吃進過敏的藥物後，疹子固定復發於皮膚同一位置，而當急性期過後，會留下棕黑色的色素沈著，常見誘發藥物為 NSAID、磺胺藥及抗癲癇藥物⁴。固定型藥疹初期會出現一個或數個圓形或卵圓形紫紅色斑塊，界限分明，並有搔癢、灼熱及刺痛感，最常發生的位置為臉部、唇部、外生殖器、手掌、腳掌及四肢⁵。

廣泛大水泡性固定型藥物疹 (GBFDE) 是一種相當少見的固定型藥物疹，除具有典型固定型藥物疹表現外，皮膚還會出現多個大型鬆弛性水泡及皮膚剝離^4,6-7，有文獻定義其大型水泡需占全身體表面積達10%以上，且分佈在3至6處位置⁶，GBFDE 皮膚表現易與 SJS/TEN 混淆，SJS/TEN 是我國藥害救濟基金會每年給付最多的病症。其特徵是廣泛性皮膚表皮剝離和黏膜的侵犯，目前認為皮膚剝離範圍小於10%體表面積為 SJS；超過30%體表面積為 TEN，介於兩者之間則稱為 SJS/TEN 重疊症候群 (SJS/TEN overlap syndrome)，常見誘發藥物以抗癲癇藥物、allopurinol、抗生素及 NSAID 最多⁸，SJS/TEN 與 GBFDE 都屬於延遲反應型藥物過敏反應，兩者間有些臨床表徵可以區別⁵。

一、皮膚表現

GBFDE 會出現多個圓形或卵圓形紫紅色斑塊、鬆弛性大型水泡及皮膚剝離，斑塊或大型水泡界限清楚；SJS/TEN 發疹初期紅斑疹輪廓不明顯、形狀不規則，中心存在有較暗的靶心病灶，由臉及胸部開始對稱擴散到身體其他部位，嚴重時會出現廣泛性表皮壞死與剝離^3,5,9,10。

二、黏膜侵犯

GBFDE 較少侵犯至黏膜，即使侵犯位置通常少於兩處、深度較表淺並且症狀較輕微；SJS/TEN 超過九成病人有侵犯至口腔、胃腸道、支氣管、生殖器及眼睛等黏膜，造成病人無法正常進食、眼部失明等^3,8,10。

三、全身症狀

GBFDE 少有全身症狀或其他器官相關併發症；SJS/TEN 在發病前期常常出現一些類似感冒症狀，包括發燒、喉嚨痛、唇部腫脹等先兆，另外肝、肺、腎等器官功能也常受到影響^5,8,10。

四、病史

超過半數 GBFDE 病人之前曾發生類似但較輕微的症狀；SJS/TEN 只有少部分病人，過去曾發生過類似反應^3,5,10。另外，GBFDE 進展相當快速，通常在接觸過敏藥物後30分鐘至8小時內發生，而當過敏藥物移除後，症狀會在7-14天得到改善；SJS/TEN 服藥後到症狀發生時間通常會在1-3週內，不過，若病人過去曾發生過類似反應者，不良反應會於再次投藥後48小時內發生，SJS/TEN 恢復期約數週^3,5,10。

五、預後

GBFDE 一般認為其預後會較 SJS/TEN 來得好³，不過，GBFDE 預後在年長的病人是比較差的，特別是老年患者又合併有其他疾病。Lipowicz 等人於2012年發表一篇病例對照研究報告，該研究收錄了58位 GBFDE 病人及170位 SJS/TEN 病人，其中 GBFDE 組年紀較大 (年紀範圍68至84歲)。研究人員將兩組病人以年齡及皮膚剝離範圍作配對，結果顯示 GBFDE 組死亡率為22%，而 SJS/TEN 組為28%，兩組間死亡率並沒有達到統計學上的差異⁹。

六、處理

當懷疑為藥物引起的 GBFDE 或 SJS/TEN，最重要的是立即停用可疑藥物。對於 GBFDE 而言，口服抗組織胺藥物加上局部類固醇可有效緩解症狀，但如果是較嚴重的案例，則可以考慮在急性期時使用全身性類固醇來抑制過敏反應⁵；SJS/TEN 治療以症狀治療與支持性療法為主，類固醇使用目前仍沒有一致看法，主要是因為類固醇使用雖然可以抑制免疫反應但同時增加感染風險。若皮膚表皮壞死面積過大，可轉至燙傷中心隔離病房接受照護¹¹。

臨床上常面臨同時加入數種藥物後發生藥物過敏，此時不易判斷出何者為引起過敏的藥物，雖然再次使用相同藥物 (drug rechallenge)，是確認過敏藥物最好的方式，但考量過敏反應嚴重性，現實中確實難以執行。隨著藥物不良反應篩檢技術的進步，如貼布試驗或淋巴球活化試驗 (lymphocyte transformation test, LTT)¹²，可以幫助我們找出可疑藥物。淋巴球活化試驗是利用人體在藥物過敏後，免疫細胞會留下記憶的特性，將病人血球分離並和疑似藥物一起培養，測量淋巴球有無被活化、增生及測量在培養液中釋放的細胞激素，以判斷出過敏的藥物。本案例 ibuprofen 淋巴球活化試驗結果為1.7 (non-reactive為 ≦ 1)，確實是有升高。此外，文獻中也有 ibuprofen 導致 GBFDE 的藥物不良反應案例報告²，又本案例採用 Naranjo score 評分得分為5分 (表一)¹³，多方證據顯示此藥物不良反應案例極有可能為 ibuprofen 引起的 GBFDE。

 

表一 個案使用 ibuprofen 引起廣泛大水泡性固定型藥物疹的 Naranjo score 評分

 

肆、結論

Ibuprofen 是一被廣泛使用且安全性高的止痛藥物，不過 ibuprofen 仍有可能會引起 GBFDE 之嚴重皮膚不良反應，臨床上可能與 SJS/TEN 混淆，只要能及早診斷且立刻停藥及給予適當藥物處置，如此可以有效改善病人預後。