許多研究發現，慢性骨髓性白血病及胃腸道基質瘤病人服用固定劑量的 imatinib 於穩定期波谷血中濃度的變異性很大。此外，陸續有研究發現慢性骨髓性白血病及進階型胃腸道基質瘤的病人，若 imatinib 波谷血中濃度較高，則病人有較佳的療效反應。由於 imatinib 除病人間的藥物動力學變異大，且其療程所費不貲，又考量到病人的服藥配合度可能不如預期且需長時間服用，是否能藉由血中濃度監測使病人達最佳治療成效，值得探討。

關鍵字： Imatinib、Glivec、therapeutic drug monitoring、chronic myeloid leukemia、gastrointestinal stromal tumor、tyrosine kinase inhibitors

壹、酪氨酸激酶抑制劑於病人的個體差異

2012年 Gao 等人於《臨床腫瘤學雜誌》，發表了癌症標靶治療藥物血中濃度監測 (therapeutic drug monitoring，TDM) 的綜論，實際上不論給藥策略為何，標靶藥物有明顯而大幅的藥動學變異性。酪氨酸激酶抑制劑 (tyrosine kinase inhibitors，TKI) 的病人個體差異亦是如此 (表一)，投予 imatinib 400 mg (每日標準劑量) 的波谷血中濃度，不同病人間的差異高達16倍¹。2014年 Widmer 等人於《歐洲癌症雜誌》發表的綜論提到，imatinib 的藥物動力學曲線下面積變異係數為19%至83%。在藥效學方面已發現血液學反應、細胞基因體學反應、分子生物學反應和無惡化存活期等療效觀察點和波谷血中濃度有關。以目前為止的文獻資料看來，僅有 imatinib 的濃度閥值已有較完整的資料，被專家認為 imatinib TDM 是可做為臨床治療的指引²。歐洲腫瘤醫學會認為監測 imatinib 血中濃度對於所有的病人可能是重要的，且建議療效不彰、治療失敗、出現劑量限制毒性反應或不良反應的病人進行 imatinib TDM²。

 

表一 酪氨酸激酶抑制劑在不同病人間的藥物動力學變異性¹

 

Imatinib 的口服身體可用率高達98%，且排除半衰期約18小時，因此非常適合以每日口服的方式給予³，而目前尚未發現食物會對 imatinib 的吸收造成影響²。儘管 imatinib 的治療效果佳、口服吸收好、排除半衰期長，具有很多優勢，但仍然會有效果不彰的情況，影響效果可能的因素包含：生理上的因素 (例如：基因型)、臨床上的特徵 (例如：疾病階段) 以及藥物的暴露量 (與藥物動力學有關)⁴。若患有胃腸道基質瘤 (GIST) 的病人曾進行重大的胃切除手術，其波谷血中濃度會較低⁵。此外，許多研究發現 imatinib 不論是用於慢性骨髓性白血病 (CML) 或 GIST，病人的服藥配合度都意外的低^2,6(目前已有提到此趨勢的評估方法包含計算剩藥量、病人自評、醫師評估、家人敘述、藥局領藥紀錄等，配合度的標準則因研究而異)。而服藥配合度低已被證實為 imatinib 達不到療效的主要因素⁶。Imatinib 主要是透過 CYP3A4和 CYP3A5代謝，潛在藥物間的交互作用多，可能也是造成個體差異大的原因之一²。

貳、Imatinib 血中濃度與臨床意義

一、 慢性骨髓性白血病 (chronic myeloid leukemia，CML)

（一） 波谷血中濃度 (trough) 與療效關係的研究

目前已有多篇研究發現 imatinib 的波谷血中濃度和治療 CML 的療效有關^4,7-10。2007年 Picard 等人發現，有達到主要分子生物學反應 (major molecular response，MMR) 的病人，其平均波谷血中濃度較高，沒達到反應的病人則較低 (分別為1452 ng/mL 和869 ng/mL，p < 0.001)⁴。2008年 Larson 等人的研究顯示，有達到完全細胞基因學反應 (complete cytogenetic response，CCyR)，其平均波谷血中濃度為1009 ng/mL，較沒達到反應的病人812 ng/mL 高，並發現達藥物穩定狀態的血中濃度 (Css) 和 MMR、長期的 CCyR 及無事件存活期 (event-free survival，EFS) 有關⁸。2012年 Koren-Michowitz 等人的研究結果也與前人相符，波谷血中濃度較高的病人 (平均1078 ng/mL) 有較佳的 CCyR。此外 Koren-Michowitz 等人研究顯示，肝、腎功能不全病人的平均波谷血中濃度和功能正常的人相似⁷。

（二） 參考 TDM 調整 imatinib 劑量的研究¹¹

2015年 Rousselot 等人在《血液》發表 OPTIM-imatinib 試驗研究結果，評估3個月內新診斷的慢性期 CML 人，運用 TDM 來調整 imatinib 的劑量 (圖一)¹¹。於收案後15天抽血，根據病人 imatinib 波谷血中濃度 (trough)，分為1000 ng/mL 以上 (A3組) 和未達1000 ng/mL，並將未達1000 ng/mL 的病人隨機分配為參考 trough 增加劑量以達到1000 ng/mL 的組別 (A1組) 和維持傳統標準劑量的組別 (A2組)。A1及 A2組病人每個月會監測一次 imatinib trough，A3組則是3個月監測一次。發現僅35%的病人在一開始使用標準劑量即達1000 ng/mL，這一類的病人可能不需要更高劑量的 imatinib，另外65%的病人則未達1000 ng/mL。在試驗的第12個月時，A1組77%病人調高劑量，23%病人維持或降低劑量。在安全性上追蹤病人情況 (追蹤中位數31個月) 發現：A1和 A2組的不良反應率接近 (各別為58%和51%)、三組嚴重不良反應比例及停止治療比例類似。並提到 A1和 A2組停止治療原因不盡相同，A2組有較高比率病人因治療失敗停止 (A2組停藥病人中60%為治療失敗；A1組停藥病人中18%為治療失敗，P = 0.08)，但未詳述這些病人停止治療和治療失敗的原因。在效果上，第12個月時評估 MMR 反應率，A1和 A3沒有統計學差異，但 A1的 MMR 比率明顯較 A2組高 (A1組63%；A2組37%，P = 0.031)，相當於1.7倍的反應率¹¹。

 

 

二、 胃腸道基質瘤 (gastrointestinal stromal tumor，GIST)

2009年 Demetri 等人發現 (抽血時間為第1天和第29天)，治療進階型胃腸道基質瘤 (Advanced GIST) 時，imatinib trough < 1100 ng/mL 的病人臨床整體反應率較低，且發展至惡化時間 (time to progression，TTP) 較短：< 1100 ng/mL 者的 TTP 中位數為11.3個月；≥ 1100 ng/mL 中位數為超過 30個月 (P = 0.0029)¹²。Echoute 等人以50名 GIST 病人 (34%局部進階型、62%轉移型) 行前瞻性研究，從病人服用 imatinib 起，長時間且有固定時間觀察抽血數值，演算出 GIST 病人服用 imatinib 的藥物動力學公式，推論 GIST 病人於服藥90天後，imatinib 的相對生物利用度降低29.3% (目前 CML 無類似研究結果)¹³。2016年 Bouchet 等人參考前述 Echoute 研究結果，對進階型 GIST 的病人服用400 mg imatinib 進行世代研究，定於服藥3個月後且為第一次惡化前至少採一次 trough (未統一採血時間)，發現 trough < 760 ng/mL 的惡化相對風險值為2.87，trough > 760 ng/mL 的病人無惡化存活期較長⁵。因 Bouchet 採血點在服藥超過3個月後至惡化前，Demetri 在第29天，若依 Echoute 的藥動學研究來看，可能可解釋為何 Bouchet 研究的 trough 較 Demetri 的低。試驗設計上 Demetri 為理想狀態，Bouchet 較貼近現實，兩研究的病人皆為不能切除或轉移型 GIST，是否有其他變因使結果不同仍有待進一步研究釐清。

目前 imatinib 暴露量 (穩定期的 trough) 在 CML 和 GIST 的臨床反應之部分研究整理 (表二)。

 

表二　Imatinib 暴露量與臨床反應的關係

 

參、 監測 Imatinib 血中濃度於臨床的可行性

一、檢測方式

常見於文獻中的檢測方式為液相層析串聯式質譜儀 (liquid chromatography tandem mass spectrometry，LC-MS/MS) 和高效液相層析儀 (high performance liquid chromatography，HPLC)。此二種檢測設備費用高，且有技術性難度、分離與檢測耗時等因素，可能因此較不能被醫院普遍使用。2015年 Beumer 等人用同質奈米粒子免疫法，以分析儀檢測 imatinib 的濃度 (第一個用於檢測 imatinib 的自動化免疫法)，並以 LC-MS/MS 檢測為比較測試，結果顯示不論在精準度、線性、曲線穩定性而言，同質奈米粒子免疫法為可信賴的分析方式¹⁴。

二、抽血時間

由於 imatinib TDM 預期是觀察藥物達到血中穩定狀態 (steady state) 的 trough，多數文獻以第29天至1個月以上為抽血的時間 (表二)^4,5,7-10,12。Imatinib 排除半衰期約18小時，推估會在第6至7天達穩定狀態，若要提早觀察則是至少連續服用7天後檢測較為適當。但於 GIST 的病人，2012年 Eechoute 等人認為先前其他研究閥值1100 ng/mL 應為合適，但若僅監測第29天，之後病人實際的藥物暴露量可能會不足 (以 Eechoute 的藥動學公式推算，第29天時相對生物利用度會降低17%，90天後降低29.3%，達另一穩定狀態)，因此 Echoute 認為 imatinib TDM 用於 GIST 病人，必須是在特定時間點進行，且在第一年的第三個月過後還要再次監測¹³。2012年 Jadson 於《臨床癌症研究》發表對 Echoute 研究的評論，認為 GIST 要等 imatinib 的清除率提高的時間過後再做 TDM (第3個月或是3個月後)³。

綜合目前的文獻看來，imatinib TDM 已具有一定程度的研究提供參考時間及數值，在檢測技術的普及上亦是可行的。

肆、討論與結論

Imatinib 效果良好，為目前用來治療 CML 和 GIST 的標準用藥，然而病人的 trough 變異相當大又和療效有關。造成 imatinib trough 較低可能因素：服藥配合度低、個體差異、交互作用、曾行重大胃切除手術等。有許多研究顯示病人服用 imatinib 配合度低的比例相當高，為無法達療效的主因，甚至可能增加除 imatinib 藥價外283%醫療花費⁶。因服藥配合度低可能會影響 trough，故若有 trough 低且治療狀況不佳的情況，亦應探討是否有服藥配合度的問題再決定調整劑量或換藥。就目前對 imatinib TDM 的相關研究，發現治療反應較佳的病人其 imatinib 的波谷血中濃度有較高的趨勢^4,5,7-10,12，但大於3180 ng/mL 的第三及第四級不良反應發生率較高¹⁰。2015年 Rousselot 等人則運用 TDM 來引導調整 imatinib 的劑量，結果顯示可以有較高的療效反應¹¹。因此對於治療反應不佳、出現嚴重不良反應、有交互作用的可能、有較高的低服藥配合度風險或曾進行重大胃切除手術的病人，可能可以優先考慮在 imatinib 的療程中執行 TDM。目前已有二個運用 imatinib TDM 的思考流程可供參考：一、2015年日本 Miura 提出 imatinib TDM 可用於反應不佳或出現無法忍受之不良反應的 CML 病人，以協助決定是否需調整劑量或是更換為第二代 TKI (圖二)¹⁵。二、2012年英國 Judson 提出 imatinib TDM 可能使用在進階型 GIST 的思考流程 (圖三)。

 

 

總而言之，imatinib TDM 在藥物治療上可能帶來協助包含：一、及早發現藥物的暴露量偏低，可避免治療效果不彰。二、若病人的實際暴露量偏高，可調整劑量以減少副作用。三、可幫助了解病人的服藥配合度。四、可幫助了解病人是否有因服用其他藥物而造成暴露量的改變。五、可幫助了解病人是否有因生理上的改變而造成暴露量的改變。六、提供醫療人員與病人個人化的參考資訊，以使治療能達最佳狀態，而達到藥事經濟學上的效益。

隨著科技進步，imatinib TDM 已有能快速、方便且準確的檢測技術可以提供數值給臨床參考¹⁴，能讓更多病人受惠。許多癌症治療的藥物和疾病更有結合運用 TDM 及藥物基因體學檢測的趨勢，可協助醫師給予病人個人化的藥物治療，而在這當中藥師責無旁貸，我們若能積極了解目前最新的研究和突破，就可提供病人更多的機會和協助，imatinib 是其中一個可以努力的例子。