目前C型肝炎的治療仍無有效疫苗可以預防，健保給付之主要藥物治療包括長效型干擾素 (pegylated interferon，PegIFN) 與抗病毒藥物 (如 ribavirin，RBV) 兩大類。臨床經驗顯示，合併使用此兩類藥物雖然有不錯的療效，但需持續注射干擾素並每日口服多顆藥物，且副作用讓病人難以忍受，如類流感症狀、疲倦、頭痛、禿髮、貧血和憂鬱等¹。近年美國食品及藥物管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 陸續核准多種直接作用抗病毒藥物 (direct-acting antiviral，DAA)，只需口服給藥，可縮短療程且副作用相對較小，其成效指標持久性病毒反應 (sustained virologic response，SVR) 的比率可達到90%以上，但價格昂貴，在病人經濟能力許可下，可提供新的治療選擇²。

關鍵字： C型肝炎、長效型干擾素 (PegIFN)、直接作用抗病毒藥物、持久性病毒反應、direct-acting antiviral (DAA)、sustained virologic response (SVR)

壹、前言

C型肝炎的感染途徑為血液及體液感染，主要途徑為輸血及注射血液製劑、性接觸、母子之間的垂直傳染等。臺灣C型肝炎感染者約40-70萬人，大部份感染者可能症狀輕微或無症狀，但約有50-80%發展成慢性感染。在慢性C肝帶原的病人，約有20%-50%會發展成肝硬化或肝癌^3,4。目前各種基因型C型肝炎的治療，仍以長效型干擾素 (pegylated interferon，PegIFN) 合併 ribavirin (RBV) 治療24-48週為主，但因基因型不同，而造成療效上有所差異⁵。根據台灣研究指出，罹患C型肝炎患者，僅10萬人接受治療，主要原因為害怕藥物副作用 (37%)、合併其他疾病不適合治療 (17.6%)、不符合健保規定 (17.6%) 及偏鄉地區缺乏治療意識 (17.6%) 等⁶。近年來，直接作用抗病毒藥物 (direct-acting antiviral，DAA) 的發展日異月新，目前的合併療法甚至不需使用干擾素，全口服治療可以達到90%以上的持久性病毒反應 (sustained virologic response，SVR)²；也就是說病人停止治療24週後，血中仍偵測不到C型肝炎病毒 (HCV RNA)，即可表示達 SVR。

貳、致病原與流行病學概況

C型肝炎病毒為 RNA 病毒，直徑大小30 nm～50 nm、具脂質外套，其基因體 (genome) 在宿主細胞體內可轉譯成約3000個胺基酸的多蛋白，再經由宿主與病毒的蛋白酶切割成結構蛋白質 (Core、E1、E2) 與非結構蛋白質 (NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A、NS5B1)³。

根據世界衛生組織統計，全球約有1.3-1.5億人患有慢性C型肝炎。根據基因體序列的差異，目前C型肝炎病毒主要可分為六種基因型，以基因型1的個案最多，約占全球個案的46.2%，其次是基因型3，約佔30.1%；基因型2、4與6最少，約佔22.8%^3,7。在臺灣，一般成人C型肝炎抗體陽性率估計約為2-5%，C型肝炎感染者約40-70萬人，以基因型1b 的感染居多，約占50-70%，其次為基因型2a⁸。其基因型的分佈會因地理位置而有所差異，對抗病毒藥的感受性也不盡相同，因此了解C型肝炎病毒基因型對於治療上是很重要的。

參、 直接作用抗病毒藥物 (direct-acting antiviral, DAA)

目前上市的口服 DAA 藥物，主要作用機轉是針對非結構蛋白中的絲胺酸蛋白酶 NS3/NS4A 病毒複製、組合相關的 NS5A 以及病毒 RNA 依賴型 RNA 聚合酶 NS5B 作用，抑制幾個非結構蛋白的製造，而讓C肝病毒無法複製 (圖一)⁹(表一)。

表一 C型肝炎直接作用抗病毒藥物 (DAA) 之比較

一、Sovaldi (sofosbuvir 400 mg)¹⁰

為 NS5B 抑制劑，適用於治療成人的慢性C肝基因型1、2、3或4感染症，每天服用一次口服1顆，此藥不可單獨治療，需與其他藥物合併使用。與 PegINF 併用 RBV 12週，可治療基因型1和4；與 RBV 併用12週與24週，分別可治療基因型2和3¹⁰。Sovaldi 併用 Daklinza 可治療基因型1、2和3，其 SVR 可達89-100%。懷孕分級B。對重度腎功能不全者 (eGFR < 30 mL/min/1.73 m²) 的安全性尚未確立，肝功能不全者不需調整劑量⁸。

二、 Harvoni (sofosbuvir 400 mg + ledipasvir 90 mg)^2,11

為 NS5B/5A 抑制劑，目前研究顯示對C肝基因型1、4、5和6型感染症皆有效，台灣目前核准的適應症為基因型1，每天服用一次口服1顆，不可與同類藥物如 Sovaldi 併用。未曾接受治療且併有或未併有肝硬化者建議療程12週；曾經接受治療且未併有肝硬化者12週，曾經接受治療且有肝硬化者12-24週，其 SVR 可達98-100%。常見副作用有疲倦、頭痛和噁心。與制酸劑併用時，建議將制酸劑與 Harvoni 隔開4小時給藥。懷孕分級B。對於重度腎功能不全者的安全性尚未確立，肝功能不全者不需調整劑量。

三、Sunvepra (asunaprevir 100 mg) 與 Daklinza (daclatasvir 60 mg)¹²

Sunvepra 為 NS3/4A 抑制劑，每天服用兩次，一次1顆；Daklinza 為 NS5A 抑制劑，每天服用一次口服1顆，兩者併用治療C肝基因型1b，建議療程為24週。此合併療法在治療前，應檢測病毒是否有 NS5A L31或 Y93H 抗藥性病毒突變 (resistance-associated variants，RAV)，若有則不建議使用；若無抗藥性病毒突變，SVR 可達90-96%，而如果有抗藥性病毒突變，此藥的 SVR 會大幅降低約40%¹³。Sunvepra 用於重度腎功能不全者，建議調整劑量至100 mg 每日一次，中重度肝功能不全者 (Child B、C) 禁用；Daklinza 對肝腎功能不全者皆不需調整劑量，兩者皆禁用於懷孕婦女。

四、 Viekirax (paritaprevir 12.5 mg/ritonavir 75 mg/ombitasvir 50 mg) 與 Exviera (dasabuvir 250 mg)

Viekirax 為 NS5A、NS3/4A 抑制劑，每天服用一次口服2顆；Exviera 為 NS5B 抑制劑，每天服用兩次，一次1顆。兩者併用可治療C肝基因型1感染症，建議療程為12週；1a 型伴隨肝硬化之患者需併用 RBV，服用24週²。使用於未經治療的第1型C型肝炎病人，SVR 可達90%以上，如果合併 RBV 治療，更可達97%以上，不過骨髓抑制等副作用也會增加¹⁴。Viekirax 合併 Exviera 對於重度腎功能不全者不需調整劑量，可使用於洗腎患者；中重度肝功能不全者 (Child B、C) 禁用。目前用於懷孕女性的資料相當有限，建議避免使用。

肆、結語

口服 DAA 藥品的誕生提供C型肝炎患者治療新的選擇，但價格過於昂貴，暫時無法全部納入健保給付。另外美國食品藥物管理局 (FDA) 近期發佈一則藥品安全性警訊，接受 DAA 治療的C肝患者，如果同時感染B肝，需注意B肝再發的風險¹⁵。故開始使用 DAA 前，應先篩檢病人是否感染B肝，並在治療過程與結束後持續檢驗追蹤B肝，並因價格昂貴需與病人充分做好溝通。除此之外，所有 DAA 皆會與細胞色素 P450酵素抑制劑/誘導劑或 P-glycoprotein 受質產生交互作用，因此服用前須做好完整性的評估。