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Vol. 33 No.3
Sep. 30 2017
中華民國一○六年九月三十日出版

Dexmedetomidine 於老年人之使用


林口長庚紀念醫院藥劑部藥師 江俐慧、蔡慈貞

摘要

住進加護病房的老年人,譫妄發病率和死亡率較一般成年人明顯的增加。使用 dexmedetomidine (DEX) 和 benzodiaepines (BZDs) 相比,具有預防或治療加護病房譫妄的潛力。DEX 提供有效的鎮靜、止痛和抗焦慮,而不引起呼吸抑制,使得病人能更有效地與醫療團隊互動。這些有利的特質,減少整體鎮靜的持續時間和譫妄的發生率,使得 DEX 成為預防或減少處於高風險的老年病人,於加護病房發生譫妄的可行性選擇。於緩和醫療中,亦可用來輔助控制症狀和壓力。使用 DEX 而引起的血流動力學不穩定,與較大的年齡及較低的基礎動脈血壓非常相關。本文藉由一臨床案例實際情境,並以實證觀點來探討 DEX 用於老年人的相關因素。

關鍵字: dexmedetomidine、老年人、鎮靜、譫妄

壹、前言

在成人加護病房,大約三分之二氣管內插管的病人需要使用鎮靜。隨著社會人口老化,住進加護病房的老年人也相對的增加。傳統鎮靜劑的選擇有 benzodiazepines (BZDs) 和 propofol,這些藥物可能導致過度鎮靜、呼吸抑制和譫妄等不良反應,對於老年病人更是不利。2013年發表在美國重症醫學會疼痛、焦慮、譫妄治療指南建議的鎮靜目標為輕微的鎮靜狀態。鎮靜劑的選擇為 nonbenzodiazepines,即 propofol 或 dexmedetomidine (DEX),以提高氣管內插管病人的臨床預後1。而選擇性α-2腎上腺素作用劑,即 DEX 可提供輕微鎮靜的效益,且無其它鎮靜劑呼吸抑制的缺點。

貳、案例報告

呂先生,81歲,已婚,身高158公分、體重80公斤 (身體質量指數32.0),之前無任何系統性疾病。因下背痛轉移到雙腳疼痛,外院核磁共振造影顯示椎間盤突出,服用所開立的止痛藥並無改善,且有間歇性發燒及解血便。三天後因敗血症送至本院急診。胃鏡結果顯示,胃部有大範圍的深部潰瘍及瀰漫性十二指腸潰瘍,於2016年6月8日入院做進一步的處置。電腦斷層掃描確定腹腔內有氣體存在,可能是消化性潰瘍穿孔合併腹膜炎,當日緊急進行半胃切除術及胃空腸吻合術。

術後住進一般外科加護病房,6月12日病況漸穩定、精神狀況佳,對於氣管內管的放置感到躁動不安,醫師處方 DEX 0.4 mcg/kg/hr,護師於8:10開始給藥。隔日醫師8:35查房時,病人心跳每分鐘50-60下,動脈血壓90-95毫米汞柱,逐漸調降 DEX 的流速,甚至加上升壓劑 norepinephrine 0.02 mcg/kg/min,血液動力學狀態逐漸恢復正常。

在加護病房期間,依據鼻胃管引流的內容物,病人的上消化道出血不時反覆發作。上消化道內視鏡檢查顯示邊緣性潰瘍出血,進行了局部治療,並使用氫離子幫浦抑制劑。胃腸道出血狀況改善和逐漸穩定,恢復病人鼻胃管餵食以補充營養。於7月16日拔管後,病人呼吸狀況穩定,7月21日轉普通病房。

參、傳統鎮靜止痛藥物簡介

傳統於加護病房用來治療疼痛、躁動的常見藥物,包括鴉片類藥物、propofol 及 BZDs。截至目前為止,沒有一個鎮靜止痛藥物,於所有臨床狀況下完全優於另一個藥物。因此,要依臨床的病人特性及臨床情形進行個人化藥物選擇。

一、Opioids

Morphine 是加護病房中最常使用的鴉片類藥物,但 fentanyl 應該是更好的選擇藥物,因為它的作用更快、沒有活性代謝物,並且不太會降低血壓。而且,其脂溶性是 morphine 的600倍,更容易進入中樞神經系統。只要 morphine 劑量的百分之一,就可達到更快的起始效用和相當的鎮痛作用。

鴉片類藥物主要在肝臟中代謝,代謝物在尿液中排泄。Morphine 有幾種活性代謝物,腎功能不良的病人可能會累積,要降低劑量以避免副作用的發生,如呼吸抑制、低血壓、肌陣攣和癲癇。Fentanyl 不具有活性代謝物,腎功能不良的病人不需要劑量調整。

二、Benzodiazepines

BZDs 藥物,如 midazolam、lorazepam、diazepam 等,其中 midazolam 的作用最快速、持續時間最短及脂溶性最高,是加護病房最常使用的鎮靜藥物。其機轉為鍵結γ-氨基丁酸 (gamma aminobutyric acid; GABA),加強神經抑制傳導物質的作用而產生鎮靜效果。

長時間使用 midazolam 會在中樞神經系統蓄積,尤其是肝、腎功能不好或合併使用抑制肝代謝藥物的病人更容易發生。使用過量的 BZDs 的病人,可能會發生低血壓、呼吸抑制、延長拔管時間和過度的鎮靜。

三、Propofol

Propofol 是一種靜脈麻醉劑,也常被用來鎮靜成人加護病房的躁動病人。因為具有短暫的藥效,特別適用於需要短期快速鎮靜及快速覺醒 (如需要頻繁進行神經學檢查) 的病人。其機轉也是作用在 GABA 接受體,可減少腦部氧的耗用及降低顱內壓,亦可用於頑固性癲癇持續狀態和譫妄。

由於呼吸抑制的副作用,propofol 一般用於加護病房使用呼吸器的插管病人,拔管前要先停藥。對於年紀大、心臟衰竭或出血性休克的病人,容易發生低血壓。需特別注意的是 propofol 輸注症候群 (propofol infusion syndrome),臨床特徵包括急性頑固性心跳過緩、嚴重代謝性酸中毒、休克、橫紋肌溶解症、高脂血、腎衰竭和肝腫大。一般發生於高劑量 (每公斤每小時大於4毫克),或連續輸注時間超過48小時,發生時須立即停藥2,3

肆、Dexmedetomidine 使用現況

DEX 作用在中樞的藍斑核,與α2 - 腎上腺素受體有高度的親和力,主要作為鎮靜劑,但也具有鎮痛、抗焦慮的作用。它的半衰期約2小時,在肝臟代謝,不具有活性的代謝物,長期輸注不會累積。從輸注開始1小時為作用的高峰期。對於氣管插管和機械通氣的病人,建議初始負荷劑量1 mg/kg,然後輸注0.2~1.5微克/公斤/小時。因為快速靜脈注射容易增加低血壓的風險,所以不常用初始負荷劑量。另外,劑量超過1.5微克/公斤/小時,並不會再增加臨床療效。

DEX 於1999年在美國首次獲得批准,可使用於重症加護病房插管和使用呼吸器的重症病人的鎮靜,最多使用24小時。之後,擴大到非插管的開刀或進行醫療處置的病人,但時至今日,美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration, FDA) 尚未通過使用時間超過24小時的適應症。雖然歐洲藥物管理局 (European Medicine Agency, EMA) 並未限制使用 DEX 的時間,而鄰近的日本亦於2010年通過長期使用 DEX 的適應症,衛生福利部食品藥物管理 署 (Taiwan Food and Drug Administration,TFDA) 與美國的適應症同。本國現行 DEX 的健保規範為”限用於短期可拔管之18歲以上外科病人,術後24小時內需鎮靜與止痛病人使用,且使用時間不得超過24小時”。

一、Dexmedetomidine 的優勢

DEX 對於 BZDS 或鴉片類藥物的優勢,主要在於使病人能夠有適當的鎮靜,但沒有呼吸抑制的副作用,且使得病人保持清醒、能互動。因為它發揮了鎮靜和鎮痛的效果,抗衡壓力和保持認知功能,有利於拔管。病人能夠與醫療團隊互動,這樣的特性對於臨床治療是非常有利的。例如,在神經外科患者,手術後插管必須被喚醒,以進行神經測試。

臨床上,它已被用來作為一種輔助療法,協助控制症狀和壓力,並可同時做到高劑量 BZDS 或鴉片類藥物所無法達到保持清醒的程度。雖然 DEX 本身的成本可能會比舊有的鎮靜劑來的貴,潛在的成本節省可見於2015年 Turunen H 所執行雙盲雙模擬設計的試驗。其中,DEX 和標準鎮靜劑比較,分別為 midazolam (MIDEX) 和 propofol (PRODEX),共9個歐洲國家990個病人參與。從經濟的觀點來分析,病人於加護病房維持超過24小時輕微和中度的鎮靜目標,使用 DEX 比標準鎮靜劑 midazolam 和 propofol 更提早拔管,更少的機械通氣時間。這意謂著較短的加護病房入住天數,減少工作人員和固定成本管理,整體減少平均總加護病房費用約1,649歐元4

二、Dexmedetomidine 的劣勢

低血壓、心跳過緩和常和使用 DEX 相關,發生率分別為13%-68%和1%-42%。個別文獻的差異部分原因可能由於不同的定義和研究群體。這類血流動力學的不穩定不僅發生率很高,甚至有將近三分之一的加護病房病人,需要臨床介入處理。相較之下,重症病人使用 propofol 發生低血壓和心跳過緩的比率分別為13%和10%,而 BZDs 則為12%-56%和2%-19%5

Ice CJ 等人2016研究結果顯示,非心臟重症加護病房的病人使用 DEX,超過三分之二的病人於24小時內發生低血壓和/或心跳過緩。近一半的不穩定事件需要進一步的臨床介入處理,最常使用的方式是減少 DEX 劑量。DEX 導致的血流動力學不穩定,和年齡每增加十歲及基礎動脈血壓較低非常相關。對於年紀大、使用前基礎收縮壓小於100毫米汞柱或平均動脈壓小於70毫米汞柱的病人,發生血流動力學不穩定的風險較高,建議臨床醫生須謹慎使用 DEX5

DEX 的核准的適應症為連續輸注不得超過24小時,是基於最初臨床試驗出現短暫性低血壓,其發生率高達30%。在給藥不久後很快發生,被認為是和突觸後α-2腎上腺素受體在血管平滑肌的作用相關。限制持續使用時間,意在防止理論上如果使用的時間較長,會類似 clonidine 一樣出現反彈性高血壓。Shehabi 等人的研究顯示,在加護病房的病人平均使用 DEX 81小時 (無初始負荷劑量),並沒有發生這樣的現象。在開始輸注4小時內,平均收縮壓降低16%,心跳速率降低21%。當直接停止使用 DEX,沒有發生顯著的心血管反彈現象,血壓和心率上升僅分別為7%和11%4。Ozaki M 等人發表的文獻顯示,DEX 於外科使用高達5.6天、內科最長使用到19.9天,和24小時組別比較,兩組使用 DEX 的安全性相當6

肆、老年人譫妄的預防與治療

很多大規模與譫妄相關的研究,其確診可藉由混亂評估方法 (Confusion assessment method, CAM)、譫妄評分量表–R98(Delirium. Rating Scale-Revised-98) 和譫妄症狀訪談 (Delirium Symptom Interview, DSI)。導致譫妄的原因,包括感染、心因性、代謝、物理性損傷和內分泌。很多類別的藥物也可能導致譫妄,如 lorazepam、midazolam 和 propofol。臨床上有一些藥物,如 haloperidol 可治療譫妄,甚至可預防這些症狀產生的藥物,如 DEX。

Pandharipande 等人在兩處三級醫學中心所進行的雙盲、隨機對照試驗,共收納106位使用呼吸器成人內外科加護病房病人。這項研究比較了 lorazepam 和 DEX 同時提供充分的鎮靜下,DEX 組病人無譫妄和昏迷現象的時間較長 (平均天數 7.0 vs. 3.0; P = 0.01)。較多的病人使用 DEX,更能夠完成加護病房後的神經心理測試整體評估、認知、運動速度和注意功能,雖然沒有統計上的差異 (42% vs. 31%; P = 0.61)。兩組28天死亡率相近 (17% vs. 27%, p = 0.18)。觀察12個月的結果顯示,DEX 組的存活天數為363天,而 lorazepam 組則為188天 (p = 0.48)8

另外,Riker et al 等人在五個國家、68個醫學中心、375個內外科加護病房,進行了一項前瞻性、雙盲的隨機試驗,選擇 CAM-ICU 評估預期使用呼吸器24小時以上的病人。對於在研究初始時無譫妄的病人,DEX 組譫妄盛行率為32.9%(25/76),在 midazolam 組中為55%(90/131) 對照 midazolam 組其盛行率為95.5%(63/66)(p = 0.001)。譫妄的總體盛行率於 midazolam 組為76.6%,DEX 組則為54%明顯低於 midazolam 組9

在 Turunen H 等人的研究結果顯示,使用 DEX 相對於 midazolam 和 propofol 可明顯的減少醫療費用 (p = 0.001)。其原因為DEX 可有效減少許多加護病房老年人譫妄的主要觸發因素,即使用呼吸器的時間、加護病房住院天數以及與無法滿足需求有關的相對壓力4

伍、Dexmedetomidine 用於緩和醫療

在緩和醫療的領域中,有越來越多的文獻建議使用低劑量輸注 DEX,作為對鴉片類藥物頑固型疼痛的輔助治療。已經成功地使用 DEX 處理快速鎮痛和輕微鎮靜,避免在頑固疼痛的情況下進行緩和鎮靜,並且可與病人持續的互動。Coyne 等人研究了 DEX 的潛在角色,提出低劑量輸注 DEX 的方式,於病人在緩和醫療治療當中,做為難治性疼痛的輔助止痛藥,並提供了溫和的鎮靜作用10。另外,Soares 等人發表的3位晚期癌症病人,在緩和醫療治療中,使用 DEX 提供了鎮痛、抗焦慮和有意識能力的鎮靜。在控制症狀的同時,保留珍貴時間給病人及其家屬臨終的相處11

未來的研究可以著重在加護病房譫妄高風險的病人,但不是在疾病末期狀態而需要緩和醫療,評估是否可以在症狀適當的控制下,減少譫妄的發生。這是一個令人興奮的想法,可能有很大的潛力有利於重症老年病人的臨床治療。

陸、總結

2016年臨床實證資料顯示,低劑量 DEX 用於非心臟術後的老年人,可預防老年人譫妄的發生12。使用 DEX 時,須注意老年人更容易發生血液動力學上的不穩定,如低血壓或心搏過緩。DEX 提供有效的鎮靜、止痛和抗焦慮,而不引起呼吸抑制,減少整體鎮靜的持續時間和譫妄的發生率。於臨床使用需由熟練處理重症病人的醫療團隊投予 DEX,且持續監測病人反應。若發生上述的副作用,其治療方式如案例中的減少或停止輸注 DEX,一般可獲得緩解,也可進一步增加血管收縮劑等的給予。就目前而言,還有更多的臨床研究著手於老年人使用 DEX 的成效評估,讓我們拭目以待。

 

 

 

 

 

Dexmedetomidine Use in Elderly Patients

Li-Huei Chiang, Tzu-Cheng Tsai
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou

Abstract

It’s an existing phenomenon that there was significantly higher the incidence of delirium and mortality for the elderly patients admitted to the intensive care unit (ICU) compared with the average adult. The use of dexmedetomidine (DEX) compared to benzodiaepines (BZDs) can be associated with the potential for the prevention or treatment of delirium in the ICU. DEX provided effective sedation, analgesia and antianxiety without causing respiratory depression and allowed the patients to interact more effectively with the medical team. These favorable traits reduced the overall duration of sedation and the incidence of delirium, making DEX a viable option for preventing or reducing the risk of delirium in the high-risk elderly patients in the ICU. In palliative care, DEX can also be used to help patients to control symptoms and stress. The risk factors of DEX induced hemodynamic instability were the older age and lower basic arterial blood pressure. Here, through a clinical case of the actual situation, the role of DEX used in the elderly will also be reviewed from an evidence-based point of view.

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9. Riker RR, Shehabi Y, Bokesch PM, et al: Dexmedetomidine vs midazolam for sedation of critically ill patients: a randomized trial. JAMA 2009;301:489-99.

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