Atezolizumab 是目前第一也是唯一經美國 FDA 核准用於治療轉移性非小細胞肺癌的 anti-PD-L1免疫治療藥品。Atezolizumab 為 PD-L1單株抗體，其與腫瘤微環境中的 PD-L1結合，恢復T細胞的活性以攻擊腫瘤而達到治療效果。第三期 OAK 試驗顯示 atezolizumab 提供非小細胞肺癌病人的後線治療存活期比傳統化療 docetaxel 長，且不論 PD-L1表現與否，atezolizumab 皆能有效延長存活期。次族群分析也顯示，atezolizumab 無論治療鱗狀或非鱗狀非小細胞肺癌皆有比傳統化療好的療效，尤其在腦轉移族群之研究對象使用 atezolizumab 的存活期幾近 docetaxel 的兩倍。目前為止對 atezolizumab 的耐受性與安全性觀察發現，較 docetaxel 佳，研究期間其免疫相關屬於嚴重的第3-4級不良反應發生率不到1%。

關鍵字： 非小細胞肺癌、non-small cell lung cancer、atezolizumab、anti-PD-L1

壹、前言

2016年10月18日美國 FDA 核准 atezolizumab (Tecentriq) 用於已接受含鉑類 (platinum) 化療藥品治療後仍惡化的轉移性非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 病人¹。Atezolizumab 是第一個、也是目前唯一有此適應症的 anti-PD-L1 (programmed death ligand-1) 免疫治療藥品。之前通過的 nivolumab、pembrolizumab 是屬於 anti-PD 1藥品，而不是 anti-PD-L1，兩者略有不同。

貳、作用機轉

Atezolizumab 是以 PD-L1為標的所設計的單株抗體。在腫瘤微環境 (tumor microenvironment, TME) 中，腫瘤細胞和其周遭環境中的免疫細胞常會表現 PD-L1來抑制T細胞的活性²。Atezolizumab 可和 PD-L1結合，以阻斷 PD-L1與T細胞上 PD-1接受器的結合，使得T細胞恢復攻擊癌細胞的活性²。Atezolizumab 並不會阻斷 PD-L2與 PD-1的結合，保留此訊息傳遞可能會降低其對免疫系統恆定的影響，減少其引起免疫相關不良反應的發生³。

參、OAK 第三期臨床試驗⁴

OAK 為大型的全球多中心第三期臨床試驗，收錄條件為局部晚期或轉移性非小細胞肺癌 (包含鱗狀與非鱗狀類型)，先前已接受1-2線化療且至少使用一種含鉑類藥品治療無效者，且不論 PD-L1表現如何皆收錄。其共收錄1225位，依照1:1比例隨機分配進入 atezolizumab 每三週一次靜脈注射1200 mg 組別或是傳統化療 docetaxel 每三週一次靜脈注射75 mg 組別。

一、 中位存活期 atezolizumab 與 docetaxel 比較

整體存活期 (overall survival, OS) 為此試驗的主要指標。結果顯示整體存活期中位數 atezolizumab 為13.8個月、docetaxel 為9.6個月 (HR 0.73, 95% CI 0.63-0.87, p = 0.0003)，即 atezolizumab 可延長4.2個月。雖然 OAK 試驗不允許兩組交叉治療 (cross over)，但因其他免疫治療藥品先前已上市 (例如nivolumab、pembrolizumab)，因此在後續追蹤發現 docetaxel 組後來接受其他免疫治療的比率達17%，而 atezolizumab 組僅有5%。

二、PD-L1表現量對存活期的影響

PD-L1 ≧ 1%病人的中位存活期 atezolizumab 為15.7個月、docetaxel 為10.3個月 (HR 0.74, 95% CI 0.58-0.93, p = 0.0102)。又 PD-L1 < 1% 病人的中位存活期 atezolizumab 為12.6個月、docetaxel 為8.9個月 (HR 0.75, 95% CI 0.59-0.96, p = 0.0215)。這個結果顯示不論患者 PD-L1的表現量如何，使用 atezolizumab 相較於 docetaxel 皆可明顯延長存活期，即使試驗中45%患者的PD-L1 < 1%族群使用 atezolizumab 仍可顯著降低25%死亡風險。

三、次族群 (subgroup) 分析

次族群分析顯示，atezolizumab 無論治療鱗狀或非鱗狀 NSCLC 皆可提供比傳統化療更好的療效。此外也觀察到在腦轉移族群，相較於 docetaxel 的 OS 11.9個月，atezolizumab 的 OS 為20.1個月，幾乎是 docetaxel 的兩倍 (HR 0.54)。此外，亦發現表皮細胞生長因子接受器 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 基因突變的族群，使用 atezolizumab 的效果比傳統治療方式不好。

四、Atezolizumab 的耐受性與安全性

治療相關屬於嚴重的第3-4級不良反應發生率，atezolizumab 為15%明顯低於對照組 docetaxel 的43%。Docetaxel 常見的副作用如同傳統化療一般，包括疲倦、掉頭髮、骨髓抑制導致血球低下、腹瀉等；而 atezolizumab 較常見的副作用包括疲倦、腹瀉、噁心等。在研究期間 atezolizumab 引起免疫相關的第3-4級不良反應方面，包括結腸炎、肺炎、肝炎，發生率不到1%，也沒有任何死亡事件。因不良反應而停止使用 atezolizumab 有8%，而 docetaxel 則有19%。

肆、討論與結論

Atezolizumab 是經美國 FDA 核准用於治療轉移性非小細胞肺癌的 anti-PD-L1免疫治療藥品。稍早 atezolizumab 也取得治療膀胱癌的適應症⁵。OAK 試驗顯示 atezolizumab 用於非小細胞肺癌病人的後線治療比傳統化療存活期延長，特別的是不論 PD-L1表現與否，atezolizumab 皆能有延長效果，這和 anti-PD 1藥品如：nivolumab、pembrolizumab 有所不同。由 nivolumab 和 pembrolizumab 的第三期臨床試驗中發現 PD-L1表現量皆和其存活期相關，PD-L1表現量高者存活期可明顯延長^6,7。其中 pembrolizumab 被核准使用於轉移性非小細胞肺癌的治療必須符合 PD-L1 ≧ 50%的條件⁸。

非小細胞肺癌是屬於容易腦轉移的癌症之一。在 OAK 試驗的次族群分析中發現 atezolizumab 對於腦轉移者有使用 anti-PD 1藥品沒有出現的顯著成效。

目前並不清楚若使用 anti-PD-1藥物 (例如 nivolumab、pembrolizumab) 治療失敗後改用 anti-PD-L1藥物 (例如 atezolizumab) 是否有效，反之亦然。

Atezolizumab 即將在台灣上市，相信這個擁有獨特機轉的新藥將會使臨床上治療非小細胞肺癌患者有更多的選擇。