摘要
低血糖反應是臨床上使用降血糖藥品最常見的不良反應，也是產生心血管疾病的潛在危險因子之一，經常造成嚴重的神經學症狀，甚至導致死亡，耗費龐大的社會成本。糖尿病是最常導致心血管疾病的病因之一，兩者互為共病症，文獻指出降血糖藥品所致的低血糖反應是病人產生心血管疾病的主要原因。本文將朝此方向探討口服促胰島素分泌 (簡稱促胰泌) 降血糖藥在糖尿病病人產生心血管疾病的影響。
許多研究顯示降血糖藥品能減少心血管事件的發生，我們回顧文獻卻發現磺胺尿素類降血糖藥會增加心血管疾病影響，而格列奈類降血糖藥於統計學上沒有顯著差異；使用磺胺尿素類藥品的病人罹患心血管疾病的風險相較使用其他口服降血糖藥品為高，可能與藥品的缺血預適應 (ischemic preconditioning, IPC)、藥品造成的低血糖或與病人的疾病嚴重度有關。
關鍵字： 促胰泌降血糖藥、磺胺尿素藥、缺血預適應、insulin secretagogues、 sulfonylureas、ischemic preconditioning
壹、前言
心血管疾病 (cardiovascular disease) 包含高血壓、中風、缺血性心臟病、心律不整及周邊動脈阻塞性疾病等等，其發生率亦隨著年齡的增長而逐漸增加。長年以來，糖尿病一直位列國人十大死因前五名，心血管疾病更是位居前三名，糖尿病的主要併發症包含大、小血管病變及神經病變，然而，目前諸多文獻證實糖尿病與心血管疾病之致病機轉與發炎反應有關，根據2015年美國糖尿病協會 (American Diabetes Association，ADA) 糖尿病診療標準指引指出，若無其他禁忌，治療第二型糖尿病病人之第一線藥品為 metformin，若在三個月的時間使用單一非胰島素達到最大耐受劑量，糖化血色素 (HbA1c) 仍然無法達標即添加第二種促胰泌 (insulin secretagogues, ISs) 口服降血糖藥品磺胺尿素類 (sulfonylureas, SUs)、格列奈類藥 (glinides) 等或基礎胰島素 (insulin)，若合併基礎胰島素後三至六個月，糖化血紅素仍無法達標即以胰島素策略治療，需要時可合併口服降血糖藥品。於台灣，降血糖藥品之使用相當普及。臨床治療上，降血糖藥品之使用須依據病人的肝、腎、心臟功能選用，所使用的藥品更可能為病人的長期用藥。因此本文將分別就促胰泌口服降血糖藥品與心血管疾病的機轉作探討，探討降血糖藥品使用最大宗的促胰泌口服降血糖藥品於糖尿病病人與心血管疾病之間所帶來的影響。
貳、 促胰泌口服降血糖藥品與心血管疾病之相關機轉
促胰島素分泌之降血糖藥是國內外常見的降血糖藥品，包括磺胺尿素類與格列奈類藥。以下分別討論藥品與心血管疾病之間的機轉。
一、磺胺尿素 (sulfonylureas, SUs)
此類藥品之作用機制為會與 βcell 之磺胺尿素類接受器 (sulfonylurea receptor, 簡稱 SUR) 結合，進而關閉 KATP 通道 (ATP sensitive potassium channel)。KATP 管道為控制β細胞電位的主要角色，關閉 KATP 管道進而會阻止鉀離子外滲、造成細胞膜去極化，進而使的啟動鈣離子通道並釋放 Insulin1。KATP 管道除在胰臟 βcell 的細胞外，也存在心臟、骨骼肌、平滑肌、腦、下視丘及腎臟，而在這些組織當中 SUR 的組成是不同的，於血管細胞上為磺胺尿素2B 受體蛋白 (SUR2B)；位於心肌細胞上的受體則為磺胺尿素2A受體蛋白 (SUR2A)。磺胺尿素藥品依據作用之不同分為第一代與第二代，目前臨床上有在使用的第一代藥品為 chlorpropamide，而第二代藥品包括 glibenclamide、gliclazide、glipizide、glimepiride 等。
對於第二型糖尿病人者使用磺胺尿素類產生的潛在不良反應之研究開始於1970年 UGDP 研究 (university group diabetes program study)2。此項研究發現服用第一代磺胺尿素藥品是否會增加心血管事件之風險，其中阻斷缺血預適應 (ischemic preconditioning, IPC) 是其增加心血管死亡率最有可能的作用機制。
所謂 IPC 作用即當急性心肌缺血時會使 KATP 管道打開，減少鈣離子流入血管平滑肌細胞，進而使血管擴張、心肌收縮減少，而減低心臟對於氧氣的需求，故可保護心臟。有文獻指出，磺胺尿素類藥品中的 glibenclamide、glimepiride 可選擇性阻斷心臟 SUR2的 KATP 管道開啟，因此會阻斷 IPC 作用而失去對於心臟之保護作用、惡化缺血後的功能，產生心血管不良反應3。
圖一 磺胺尿素類藥品對於心肌細胞及 IPC 之作用機制3
降血糖藥品所造成的低血糖作用，一直以來都是糖尿病人者最常見的不良反應，而低血糖會使身體產生負回饋作用，包括昇糖素 (glucagon) 分泌增加，腎上腺素 (epinephrine)、正腎上腺素 (norepinephrine) 及腎上腺皮質素 (cortisol) 分泌也會緊接著上升4。Chow 等人研究顯示胰島素所造成的低血糖及當時所釋放的腎上腺素、正腎上腺素等兒茶酚胺類會造成低血鉀，使心臟再極化異常造成心律不整5。一些研究發現低血糖時心電圖會有 QT 間隔延長 (prolonged QTc) 及 ST 段 (ST segment) 下降的情形，而這些因素為潛在造成心室跳動過快、心律失常及猝死的因素6。
目前許多大規模臨床試驗也指出，低血糖是造成心臟併發症的主要因素。發表自新英格蘭雜誌的 ACCORD 研究7，研究收納第二型糖尿病人者平均病程大於10年、平均年齡為62歲並且至少已經有一項心血管疾病或具有2項心血管危險因子 (高血壓、高血脂、肥胖等) 且 HbA1c 相對較高 (平均值8.3%) 之病人，試驗將病人分為積極治療組 (HbA1c < 6.0%) 及標準治療組 (HbA1c：7.0%-7.9%)，結果顯示積極血糖對照組比標準治療組明顯增加死亡率 (HR = 1.22, 95% CI = 1.01-1.46, P = 0.04)。研究更發現不管是積極對照組或標準對照組，曾經發生過嚴重低血糖者，其與標準對照組相較之下將會有較高且顯著的死亡率。
Norhammar 等人發表一項於2005年至2013年間，以瑞典處方藥品集 (Prescribed Drug Register, PDR) 資料所進行的全國性研究，探討以降血糖藥品治療的第2型糖尿病病人之心血管併發症的相關風險。研究結果顯示從2006至2013年有使用降血糖藥品之第二型糖尿病病人之心血管疾病顯著增加，其中以心房纖維顫動之發生率最顯著地增加，其次為非 ST 上升型心肌梗塞 (non ST elevation myocardial infraction, NSTEMI)8。
一項源自於丹麥的回溯性試驗指出9，心肌梗塞入院且無法以經皮冠狀動脈介入治療的糖尿病人者，單獨以 metformin 或與磺胺尿素類藥品 (glibenclamide、glimepiride、glipizide 或 tolbutamide) 治療，研究以上述磺胺尿素類藥品治療比單獨以 metformin 治療更會增加心血管疾病的風險。另一項發表在新英格蘭雜誌的 ADVENCE 研究指出10，gliclazide 併用其他降血糖藥品並比較嚴格控制血糖，即 HbA1c 降到6.5%與對照組 (平均 HbA1c 7.3%) 相較，並不能顯著降低主要心血管事件、心因性死亡率及總死亡率，但會明顯增加低血糖的風險，而對預防糖尿病的大血管併發症是需要多種因素來預防，其中嚴格的血糖控制亦扮演相當重要的角色。
目前有研究發現降血糖藥品導致的低血糖會造成心律不整，Stahn 等人研究結果顯示病例組比起對照組增加發生嚴重惡化低血糖 (IG < 3.1 mmol/L) 有較高的風險，而發生輕微低血糖 (mild hypoglycemic episodes, mild HEs) 的比率在兩組之間更是顯著 (2.6 ± 6 3.1 vs. 0.2 ± 0.4, P ＜ 0.05)。隨後病例組有28位發生心室早搏、5位發生心室跳動過快；對照組則有11位發生心室早搏、0位發生心室跳動過快。研究結果顯示第二型糖尿病且有心血管疾病之病人以 sulfonylurea 及 insulin 將會有較高比例發生無症狀的低血糖和嚴重心律不整的發生率11。
對於 sulfonylurea 中的藥品與心血管疾病之複雜機轉，仍有待進一步討論。
二、格列奈類藥 (Glinides)
目前此類藥品包含 repaglinide 及 nateglinide。此類作用機轉與磺胺尿素類藥品類似，為促胰島素分泌劑。但由於化學結構上與磺胺尿素類藥品不同，故可用在對於磺胺尿素類藥品過敏之病人。此類藥品起始作用時間快、作用期短，通常建議病人隨餐服用，適合用於控制飯後血糖，亦稱為隨餐血糖調節劑。此類藥品的副作用與磺胺尿素類藥品相似，會造成病人低血糖，用於腎功能不全者須監測病人血漿中肌酸酐 (serum creatinine)。由於此類藥品主要經由肝臟的 CYP450酵素代謝，當與 CYP450酵素抑制劑併用時，可能增加低血糖的風險。於2010年一篇發表於歐洲心臟期刊的回溯性研究12，探討促胰島素分泌劑 (insulin secretagogues, ISs) 之降血糖藥品 (包含磺胺尿素類藥品及格列奈類藥與 metformin) 間之死亡率及心血管疾病的風險。研究結果顯示與 metformin 相比較，先前未有心肌梗塞的病人使用 repaglinide 後對於降低發生中風、心肌梗塞及心血管疾病造成的死亡率並無相關性，gliclazide 對於曾經心肌梗塞的病人亦不顯著的降低死亡率、心血管死亡率及中風、心肌梗塞及心血管疾病造成的死亡率。
另一項丹麥的回溯性研究13，以 metformin 合併促胰島素分泌藥品包含 glimepiride、glibenclamide、gliclazide、glipizide 及 repaglinide 追蹤長達13年時間，研究顯示合併 metformin 及 repaglinide 能降低總死亡率及心血管疾病造成的死亡率，但於統計學上並沒有差異。
NAVIGATOR 研究，為一雙盲的隨機臨床試驗，收納9306位來自 40個國家口服葡萄糖耐受不良 (impaired glucose tolerance, IGT) 患者。結果顯示：nateglinide 與安慰劑比較，對心血管風險都沒有任何顯著的效果，而在造成的低血糖作用上，比起安慰劑組 (527位(11.3%)) 發生低血糖病人，nateglinide 組 (911位 (19.6%)) 會顯著的增加低血糖的風險 (P < 0.001)14。
一篇發表在美國糖尿病學會期刊的研究指出，glibenclamide、glimepiride、repaglinide 及 meglitinide 可選擇性阻斷心臟 SUR2的 KATP 管道打開，因此會阻斷 IPC 作用而失去保護功能，並惡化缺血後的功能1。
缺血性心臟疾病亦是心血管疾病之風險因子，為了評估先前因為缺血性疾病而住院的第二型糖尿病病人其使用促胰泌降血糖藥品與心血管疾病之間的相關性，Huang 等人於加拿大的醫療管理紀錄中收納1998至2010年有使用 gliclazide (2,254人)、glyburide (3,289人) 或 repaglinide (740人) 並且先前因為缺血性疾病而住院的第二型糖尿病病人。研究結果顯示，repaglinide 與 gliclazide 能些微降低新發生心房纖維顫動之風險 (HR = 0.90, 95% CI = 0.67-1.21)15。
參、結論
我們以文獻回顧方式探討促胰泌降血糖藥品與造成心血管疾病之影響，由於磺胺尿素類藥品與格列奈類降血糖藥品之機轉相似，與心血管疾病之相關研究結果皆指出低血糖反應與 IPC 是造成心血管疾病的潛在禍因。
由於促胰泌降血糖藥品作用於不同的磺胺尿素類藥品接受器上，某些文章將藥品與心血管疾病之關係歸咎於 IPC，某些研究則指向不當使用藥品所產生的低血糖不良反應，詳細原因仍待近一步的研究。因此建議糖尿病人者接受降血糖藥品治療時應密切注意血糖控制及服藥順從性，以避免嚴重低血糖及心血管併發症的發生。
糖尿病病人需要面臨長期服藥的需求及相繼而來的心臟血管併發症，本文回顧近年磺胺尿素類藥品與格列奈類降血糖藥品產生心血管疾病的風險文獻，希望以這些研究結果，能提供臨床醫師及藥師在治療或衛教糖尿病人使用促胰泌降血糖藥品時更多的參考。
Relationships between Insulin Secretagogues Drugs and Cardiovascular Diseases
Fu-Yu Yang1, Hung-Yi Chen2, Wen-Jin Tung1Department of Pharmacy, Yuanlin Christian Hospital1School of Pharmacy, China Medical University2
Abstract
Hypoglycemia is the most common side effect of antihyperglycemic drugs, it is also one of the potential risk factors for cardiovascular diseases (CVDs). This adverse effect often causes severe neurological symptoms and even death that it result in enormous social medical expenditures. Diabetes mellitus (DM) is one of the major risk factors for cardiovascular diseases, there are a lot of literatures show that antihyperglycemic drugs induced-hypoglycemia is the most reason for cause of CVDs in DM patients. Therefore, our purpose is to evaluate the relationships of insulin secretagogues (sulfonylureas and glinides) and CVDs in the DM patients.
Although many evidences had suggested that antihyperglycemic drugs can reduce CVDs, our review show that the uses of sulfonylurea and the occurrence of CVDs have different results. Sulfonylureas were associated with risks of increasing CVDs compared with other antihyperglycemic drugs, whereas there is no significant difference in glinides. As mentioned above, those maybe resulted from many factors, including blocking ischemic preconditioning effect and hypoglycemia which were caused by drugs misuse and disease severity in DM patients.
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