史蒂文強生氏症候群 (Stevens-Johnson syndrome, SJS) 和毒性表皮溶解症 (toxic epidermal necrolysis , TEN)，大部份是由藥物引起，患者被確診後應立即入院治療與評估，轉至加護病房或燒燙傷中心，目前對於 TEN 並未找出完整且預後良好的治療模式，治療共識為先停止可能的致病藥物、給予適當的支持療法與減緩疾病進展，並預防日後的引起的併發症。除盡早停用致病藥物外，應注意相似化學結構的致病藥物間也可能存在的交叉反應。根據目前有限的研究，對於 TEN 臨床預後的治療可能有助益為 intravenous immune globulin、plasmapheresis；其他如類固醇、cyclosporine 因療效爭議較大，臨床應小心使用，謹慎評估利弊；thalidomide、TNF-α inhibitor 與 cyclophosphamide 於臨床上未被證明有效，不建議使用。

關鍵字： 毒性表皮溶解症、toxic epidermal necrolysis、環孢靈、cyclosporine、靜脈免疫球蛋白、intravenous immune globulin

壹、前言

SJS 和 TEN，大部份是由藥物引起，兩者皆有發燒，大範圍表皮脫落壞死等症狀。SJS 症狀比 TEN 較不嚴重，影響範圍較小，小於10%體表面積，TEN 影響範圍大於30%體表面積¹，患者被診斷為 SJS 或 TEN 必須立即入院治療與評估，轉至加護病房或燒燙傷中心，目前對於 TEN 並未找出完整且預後良好的治療模式，多數藥物治療方式爭議性大，本文探討臨床治療供臨床治療人員參考。

貳、引起表皮溶解症原因¹

一、病因

造成造成 TEN 的原因很多，大約80%的是由藥物反應所引起的，而藥物只佔引起 SJS 原因約50%。若懷疑為此藥物造成應立即停藥，避免再次接觸引起 TEN 的藥物。目前有許多藥品被認為可能引起 TEN (表一)²，台灣統計，以抗生素 (如磺胺類藥物)、抗癲癇藥物 (如 carbamazepine)、NSAIDs 與 allopurinol 較為常見。

 

除再次使用致病藥物可能會引起至更嚴重的 TEN 發作之外，相似化學結構的致病藥物間也可能存在交叉反應 (cross reaction)。但磺胺類藥物可分為磺胺類抗生素與磺胺類非抗生素兩類。磺胺類抗生素的結構式含有雙側鏈 (side chain)。磺胺類非抗生素藥物無此側鏈，此雙側鏈正是磺胺類藥物間產生交叉反應的關鍵原因，其中一個側鏈的代謝產物可能參與了引起 SJS 與 TEN 的免疫反應。磺胺類非抗生素藥物未必會因交叉反應而引起同樣的副作用³。

曾有 cephalosporin 類抗生素引起 TEN 案例的患者，之後使用同樣具有 β-lactam ring 的 carbapenem 類抗生素後，因交叉反應而造成 TEN 再度發作，因而推測 β-lactam ring 是導致 TEN 之關鍵結構。因此若曾經因為 β-lactam ring 類抗生素藥物引起 TEN 的患者，應該避免使用具有 β-lactam ring 結構的抗生素⁴。

Carbamazepine、phenytoin 與 phenobarbital 在結構式上都同屬芳香族的抗癲癇藥物 (aromatic anticonvulsants)。研究顯示，此三種藥品之間具有交叉反應，如果病人曾因其中一種藥物而引起 TEN 時，應避免使用另外兩種藥品，改選擇 Benzodiazepine 類或非芳香族的抗癲癇藥物 (non-aromatic anticonvulsants) 如：valproic acid、lamotrigine³。

二、基因影響

近來許多研究對 TEN 患者進行基因分析，發現人類白血球抗原亞型 B12 (HLA-B12) 與 TEN 呈現高度相關。台灣地區的研究報告顯示帶有 HLA-B*1502基因者使用 carbamazepine 發生 SJS/TEN 的風險較未帶此基因者至少高出193倍⁵。衛生署公告警示帶有此基因者使用 carbamazepine 的危險性，健保局於2010年新增給付項目「HLA-B 1502基因檢測」，於符合使用 carbamazepine 適應症病人，於首次用藥前，准予一次 HLA-B*1502基因檢測給付。美國 FDA 亦建議，亞裔病人在使用之前先做基因檢測。HLA-B* 5801與 allopurinol 引起的嚴重皮膚不良反應 (SJS/TEN) 有關⁶，但健保目前沒有給付 HLA-B*5801基因檢測，且因其專一性僅有85%，未列於常規性的篩檢，建議曾因此藥物引起的 TEN 病人，其一等親內皆屬高危險群，應該避免使用相同藥物⁷。若已長期使用 allopurinol 且未發生不良反應的病人不建議基因篩檢。無論是否帶有 HLA-B*5801基因，發生 SJS/TEN 的危險性在服用 Allopurinol 後幾個月最高，但基因篩檢並不能取代適當的臨床安全監視及病人處置。

參、治療

目前對於 TEN 尚未有明確的治療方式，建議所有發生 TEN 患者視為內科重症處患者處理，轉至加護病房或燒燙傷中心治療。目前治療共識是先停止可能的致病藥物、給予適當的支持療法與減緩疾病進展，並預防日後引起的併發症 (表二)^1,2,7。臨床醫師認為 TEN 治療的預後與 SCORTEN 評分 (表三) 有關，分數越高死亡率越高²。

 

一、停止致病藥物

立即停止任何可能的致病藥物，以降低病人的死亡率，越早停用預後較好，尤其患者在未出現皮膚及黏膜產生水泡及潰爛停用，可以降低30%死亡率/天；但是致病藥物半衰期較長的病人，停藥後死亡率仍然高於致病藥物半衰期較短的病人；除了立刻停用致病藥物之外，在治療疾病的過程中，必須禁用與致病藥物可能有交叉反應的藥物⁸。

二、支持療法

TEN 病人的重症治療方向與燒燙傷的病人類似，病人必須被置於溫暖而濕度適宜的環境、注意傷口照顧、輸液和電解質平衡、營養支持、體溫、疼痛控制和感染等問題。

但需注意原常用於燒燙傷病人局部皮膚照護的 silver sulfadiazine 類抗生素藥膏，若患者懷疑致病藥物為磺胺類抗生素時應避免使用，建議改用0.5% silver nitrate 或0.05% chlorhexidine 製劑代替⁹。

三、輔助療法

對於 TEN 並未發展完整且預後良好的治療準則，缺乏大規模的研究證實確實有效，僅能根據目前已知 TEN 的致病機轉進行臨床治療，期望能減緩 TEN 的疾病進展。

（一）類固醇 (Corticosteroids)

全身性的類固醇用於治療 TEN 仍然具有高度的爭議性，高劑量的全身性類固醇具有強力抗發炎與免疫抑制之作用，部份學者認為疾病初期 (發病24-48小時內) 儘早使用中高劑量的類固醇 (每日使用 prednisone 1-2 mg/kg，療程3-5天) 會有較佳的治療效果¹⁰。但仍然有專家學者提出不同的意見，認為使用類固醇並無臨床益處，無法阻止病況惡化，且使用超過2天以上，可能提高感染率，無法減少 TEN 病人的死亡率¹¹。因此不建議使用類固醇做為 TEN 病人的常規治療方式。若是女性患者，可使用中強度類固醇與抗黴菌的局部製劑，預防陰道粘黏增生與陰道腺病的併發症。

（二）環孢靈 (Cyclosporine)

環孢靈為強力的免疫抑制劑，僅有少數的病例報告的研究指出，曾於 TEN 急性期使用 cyclosporine，對 TEN 存活率可能有幫助^11,12。但因案例數少，且長期使用可能產生較嚴重副作用，因此研究者未能確定 cyclosporine 是否為治療 TEN 的最佳選擇。

（三） 靜脈免疫球蛋白 (Intravenous immune globulin, IVIG)

曾有多醫學中心進行的研究發現，使用1 g/kg/day 的 IVIG 於發病後24-48小時治療3天，可提高患者存活率¹³。另有一研究指出單獨使用 IVIG 比 IVIG 與類固醇合併療法的死亡率較高¹⁰。此外，在老年人與腎功能異常的病人，應審慎評估使用高劑量的 IVIG 之腎衰竭風險。對於 IVIG 的使用的治療劑量與時間目前尚無定論，須要有更大型與嚴格的前瞻性研究證明 IVIG 於 TEN 治療是否有真正的益處。

（四）血漿分離術 (Plasmapheresis)

理論上 TEN 病人血漿中的存在致病藥物與其代謝物、抗體、補體與免疫細胞分泌的細胞激素，若可利用血漿分離術去除，應可抑制 TEN 的病程進展與惡化。部份報告也指出血漿分離術於 TEN 的急性期具有臨床的治療效果¹⁴。另有文獻指出 IVIG 合併 plasmapheresis 可以降低 TEN 病人的死亡率¹⁵。

（五）其他

使用沙利竇邁 (thalidomide) 治療 TEN 的實驗組，製造出更多 TNF-α，其死亡率高於對照組，弊大於利，不建議使用²。其他如 Anti-TNF-α抗體 (infliximab) 治療 TEN，可能抑制免疫系統，與再活化潛伏之結核感染，也有可能會增加罹患惡性腫瘤的風險，療效與副作用需要再被進一步評估²。Cyclophosphamide 免疫抑制劑，具有肝腎副作用，且達療效時間長，不適合用於 TEN 類之急性疾病²。

肆、結語

根據目前有限的研究，對於 TEN 並未找出完整且預後良好的治療模式，可能有效的治療為 intravenous immune globulin 與 plasmapheresis，但需視臨床情況而定；其他如類固醇、cyclosporine 因爭議較大，臨床應小心使用，謹慎評估利弊；沙利竇邁 (thalidomide)、TNF-α inhibitor 與 cyclophosphamide 於臨床上未被證明有效或弊大於利，不建議使用。