化學治療引起的周邊神經病變 (chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN) 是癌症治療中常見的副作用，不僅影響病人的生活品質，也可能需改變甚至提前終止化療。CIPN 主要影響感覺神經元，容易在四肢的遠端末梢出現對稱性感覺異常或對冷敏感等症狀。CIPN 的發生與化療藥物的劑量有關，若能早期發現與診斷，適時介入處理，並提供患者對 CIPN 適當的了解與衛教，可以降低患者的緊張與不適，同時提升癌症的治療品質。

關鍵字： 化學治療、周邊神經病變、CIPN、Duloxetine

壹、前言

CIPN 是一種與癌症治療相關的常見副作用。CIPN 除了會降低病人生活品質、影響日常活動能力，也會造成失能甚至降低存活率；另外也可能會導致化學治療延遲、需降低藥物劑量甚至提前終止化療¹。CIPN 在多重藥物治療病人的發生率約38%，不過會因化療藥物組合、曝露時間長短及評估方法不同而有差異²。

貳、CIPN 的作用機轉及臨床特徵

由於周邊小纖維感覺神經的再生能力較低，該神經元的細胞體又位於血腦障壁外不受保護的背根神經節 (dorsal root ganglion, DRG) 上，因此是最容易也是最早受藥物影響的神經。另外由於 DRG 富含微血管，亦成為血液中神經毒性物質的高度穿透路徑¹。所以當使用具神經毒性的藥物治療時，容易累積並作用於周邊神經元上造成神經損傷。不同的化療藥物對神經元產生損傷的位置與機轉也有差異 (圖一) ^3,4。

 

 

CIPN 通常會出現如皮膚感覺異常，以及麻木、刺痛、異常觸感等不悅異常感或對冷敏感的症狀，也會出現如燒灼、冰凍或電擊的疼痛感，即便是正常的接觸也會出現有觸摸痛的病態痛覺現象。多數患者會出現下肢輕度無力，踝關節反射降低或消失，部分患者則會出現本體感覺改變，造成突發性跌倒的情形 (圖二)¹。另外對於運動及自主神經的影響則較不常發生，偶而可能發生於使用 paclitaxel 及 vincristine 的患者，出現包括有便祕、姿勢性低血壓、排尿或性功能異常等症狀^1,5。

CIPN 有幾個不同於其它神經病變的特色：一、對稱性、遠端，一長段的手套或襪樣感覺異常；二、不論頻率或嚴重度都以影響“感覺”神經 (特別是疼痛) 為主；三、會發生在給予化療後，以快速、漸進式或持續性的型態出現；四、與藥物的劑量有關¹。特別的是，部分藥物 (如：oxaliplatin 及 paclitaxel) 除了會造成 CIPN 外，也可能會出現急性神經毒性，與 CIPN 不同的是，急性神經毒性不一定會發生在周邊，而且與累積劑量無關；症狀一般會在每次給藥後的數天獲得緩解，但容易於再次給藥時復發²。

參、常見引起 CIPN 的化療藥物

不同化療藥物造成 CIPN 的機轉及臨床表現不同 (表一)。對多數藥物而言，神經病變會在累積至一定劑量時出現 (表二)，而嚴重度會隨著治療劑量及時間增加而加劇，直至治療停止。若患者既存有周邊神經異常的情況，神經病變會提早出現且嚴重度也會增加¹。

 

表一 細胞毒性藥物對神經的影響及表現¹⁰

 

表二 常見引起 CIPN 之化療藥物劑量與頻率¹

 

一、鉑類藥物

在鉑類藥物中以 carboplatin 所引起的 CIPN 較為輕微，而鉑類藥物的毒性主要發生在背根神經節 (DRG)，當鉑類藥物進入 DRG 時，可能因為藥物會與細胞核或粒線體的 DNA 結合而改變 DNA 結構，引起細胞週期循環的改變，或因氧化壓力的增加及粒線體功能異常而誘發神經細胞凋亡⁶。與其他藥物不同的是，當停用鉑類藥物治療中止後，神經毒性的症狀可能還會持續發展數週至數月，稱之為"滑行 (coasting effect) 效應"^1,5。另外在 oxaliplatin 的輸注初期，可能受低溫或較高的藥物劑量 (≥ 130 mg/m²) 與輸注速率引起急性周邊神經病變，必要時可考慮增加藥物輸注時間來降低症狀的發生^5,6。

二、長春花生物鹼類 (vinca alkaloids)

長春花生物鹼類引起的神經病變與劑量有關，屬於軸突性神經病變，發生原因可能是因為軸突內的微小管受到破壞及軸突傳導受到干擾。幾乎所有的長春花生物鹼類都會產生神經病變，其中又以 vincristine 最為常見且嚴重。神經病變的症狀通常會在劑量累積至30-50 mg 時出現，但也可能發生在第1個給藥劑量後。對於先前曾接受過放療，或同時合併使用造血刺激因子、azole 類抗黴菌劑或其他 CYP 3A4抑制劑藥物的高齡或惡質病患者，發生神經病變的情況可能更為嚴重⁷。而本類藥品除感覺神經外，也會對自主神經造成影響⁵。

三、紫杉醇類 (taxanes)

Taxanes 類都會造成 CIPN，發生的機轉可能與紡錘體的微小管聚合中斷，而在 DRG 及周邊神經干擾軸突運輸及巨噬細胞的活化有關，其中又以 paclitaxel 引起的 CIPN 較為常見。這類藥物的神經毒性與累積劑量有關，特別是當 paclitaxel 及 docetaxel 的劑量分別累積超過1000及400 mg/m²時，發生率會大幅提高⁷。Paclitaxel 也會引起急性神經病變，通常會在輸注後的1-3天內發生，並在一週內大幅緩解²。慶幸的是，這類藥物引起的 CIPN 多數僅是輕微且不至於影響患者的生理機能或品質⁷。

四、其他藥物

（一）Bortezomib

Bortezomib 發生神經病變的機轉可能為藥物對 DRG 產生直接的傷害及輕微的軸突病變所致，bortezomib 會侵犯小纖維神經，在腳趾及腳底出現尖銳的灼熱痛感^4,7，嚴重度及發生率與給藥頻率及途徑有關，每週1次的頻率及皮下的給藥途徑，較每週2次及靜脈的給藥頻率與途徑有較低的 CIPN 發生率⁷；此外，bortezomib 有“劑量閾值”的特性，CIPN 會在劑量累計達到16-26 mg/m²時開始出現，發生率也會在劑量累計達40-45mg/m²時明顯增加，之後即呈現平穩的狀態⁴。

（二）Thalidomide 及其衍生物

Thalidomide 及其衍生物造成神經病變的機轉目前仍不清楚，可能是感覺及運動神經產生逆向凋亡 (dying-back) 變性，導致軸突毒性病變，以及神經營養因子 (neurotrophin) 活性的失調所致⁷。在這類藥物中以 thalidomide 發生 CIPN 的比例最高且與劑量有關⁸，另外約有30-40%的患者會出現周邊運動神經病變。患者通常仍能保有肌肉強度，但仍會出現輕微虛弱和深部肌腱反射降低或喪失⁹。部分症狀隨著治療結束後即可恢復，但也可能持續超過1年⁸。

肆、CIPN 的預防及治療

一、CIPN 的預防

臨床上有許多藥物被用來避免化療藥物引起的神經病變 (表三)，然而多數的研究並沒有經過適當的設計與評估，僅有少數是在隨機對照試驗中進行，並沒有足夠的證據可以支持這些藥物使用於 CIPN 的預防，因此美國國家癌症資訊網 (The National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 及美國臨床腫瘤醫學會 (American Society of Clinical Onclogy, ASCO) 皆不建議 (ASCO 甚至認為不應該) 任何藥物用於 CIPN 的預防 (表四)^1,2。因此降低劑量、改變治療藥物或暫時中斷治療，是目前主要的 CIPN 預防方式⁵。

 

二、CIPN 的治療

雖然有些藥物在神經病變的疼痛控制上有不錯效果，但這些藥物用於 CIPN 的多數研究中都沒有實際的效益，至目前為止，並沒有藥物正式被美國食品藥品管理局核准用於 CIPN 的治療，這些藥物都為仿單外使用，多數用來減緩 CIPN 的正向症狀 (疼痛、感覺異常、不悅異常感、觸摸痛)，但都沒有辦法改善虛弱，以及喪失如輕觸、本體感覺等感覺型態的負向神經病變症狀^1,5。

至目前為止，NCCN 並沒有建議任何藥物可用於 CIPN 的治療，但其專家認為 gabapentin 及 pregabalin 這2個廣泛用於神經痛的抗癲癇藥物，或許在治療 CIPN 的疼痛上可能有幫助¹。至於在 ASCO 方面，對於已經產生 CIPN 的病人，只有 duloxetine 是 ASCO 唯一建議使用的藥物；然而，因為治療的藥物選擇有限，ASCO 也特別提到，若已明確告知患者藥物的證據力，同時完整考量藥物的副作用、效益、費用並尊重病人意願後，在必要時或許可以嘗試以三環抗鬱劑 (TCA)、gabapentin 或止痛藥膏 (含 baclofen/amitriptyline/ketamine) 來治療 CIPN (表四) ²。

伍、CIPN 的相關衛教及注意事項

由於目前在 CIPN 預防及治療的藥物選擇有限，因此化療前後的衛教更顯得特別重要，若病人了解 CIPN 的症狀及表現，除了可以做好心理準備外，當出現相關 CIPN 時也可以主動告知醫療人員，及早進行相關的因應措施，避免更嚴重的傷害或併發症的發生。

衛教上可以建議患者在樓梯或浴室等空間內加裝防滑墊或扶手，平時亦可利用如拐杖等相關幫助平衡的設備，以避免跌倒的發生。在廚房可使用防熱手套以避免碰到尖銳物品或高溫液體，在浴室時也應確保浴缸或淋浴的水不可太熱而燙傷。必要時可利用穿戴手套及腳襪等方式保護手腳以避免受傷。也可詢問醫療人員關於疼痛藥物及其他如針灸，按摩，物理治療，瑜伽…等可能降低疼痛的方式，同時也要避免酒精的攝取^11,12。

陸、結論

CIPN 是化療病人常見的副作用之一，由於目前 NCCN 及 ASCO 在 CIPN 的預防上都沒有相關的建議藥物，在治療上 ASCO 也只建議使用 duloxetine。然而當 CIPN 發生時，不僅影響治療的療程，對病人來說也是身心靈上的煎熬，所以如何於治療前、後提供病人適當的衛教資訊，讓病人有正向與良好的心態來面對 CIPN，或許是在沒有太多藥物選擇下另一個可以著力的地方。