Gentamicin 是屬於 aminoglycosides (AMG) 的抗生素，耳毒性和腎毒性是常見的副作用之一，其中耳毒性又可分為影響聽力的耳蝸毒性和平衡相關的前庭毒性。本文藉由因 gentamicin 過量同時造成耳毒性和腎毒性的案例報告，進行相關文獻回顧以探討不良反應的機轉及相關危險因子。文獻指出腎毒性或耳毒性的發生，可能與 gentamicin 的使用療程與累積劑量有關，危險因子包含高齡、腎功能不全、脫水與併用腎毒性藥物。本案例疑似自行使用 gentamicin 長達1個月，進而產生藥物相關的急性腎衰竭與感覺神經性聽力障礙，顯示潛藏的藥物濫用風險。因使用 gentamicin 同時產生耳毒性與腎毒性的案例實屬少見，藉由此案例報告和文獻回顧，再次提醒臨床工作者使用此藥須更謹慎小心。

關鍵字： 耳毒性、腎毒性、危險因子、gentamicin、ototoxicity、nephrotoxicity

壹、前言

Gentamicin 是屬 於 aminoglycosides (AMG) 的抗生素，在1963年代被發展出來¹。抗菌機轉是藉由與細菌核糖體的30S 亞單位結合來抑制蛋白質合成。其抗菌範圍包含格蘭氏陰性菌和部分陽性菌，而對厭氧菌是完全沒有抗菌活性。當同時使用 AMG 和 beta-lactam 類抗生素則能產生協同作用，對抗單用 AMG 抗菌活性不足的感染。

雖然 AMG 有較廣的抗菌範圍，然而因其腎毒性和耳毒性的副作用，漸漸被其他新發展出的抗生素取代，現在已很少單獨用來治療格蘭氏陰性菌感染，目前 AMG 多與其他抗生素併用，藉由擴大抗菌範圍和產生協同作用的機轉，治療多重抗藥的嚴重感染^2,3。回顧文獻發現使用 gentamicin 同時產生耳毒性與腎毒性的案例並不常見，透過此案例報告，除了提醒臨床工作者使用此藥須更謹慎小心外，也顯現出病人藥物誤用或濫用造成的嚴重後果，仍待臨床工作者與病人更多的溝通與衛教來改善。

貳、案例

43歲女性，有10年以上風溼性關節炎、僵直性脊椎炎、精神官能性憂鬱症及燙傷後植皮手術之病史，皆未規則服藥，2015/2/2因發燒、喉嚨痛、肌肉痠痛、腹痛、血便且排尿困難至急診。檢查數據血紅素偏低 (Hb = 5.6 g/dL)，白血球偏高 (WBC = 27410/uL)，尿素氮偏高 (BUN = 216 mg/dL)，血清肌酸酐偏高 (SCr = 18.07 mg/dL)，收住院治療。由病史得知，病人於2個多月前因左腿3度燙傷至整形外科門診進行清瘡，並從右大腿取出大小7 cm x 5 cm 的皮膚，進行分層植補術 (STSG)。自述由於取皮處的傷口持續癒合不佳，便至診所就診並要求 gentamicin 注射，之後拿取 gentamicin 注射劑自行回家施打，1天約注射4次，斷斷續續地使用約1個月，然而病人記憶混亂，無法交代更詳細的劑量與用法。2015/2/3進行藥物血中濃度監測，發現 gentamicin 高達9.8 μg/mL，此時 SCr = 18.11 mg/dL，BUN = 209 mg/dL，安排病人接受血液透析治療，共進行4次，住院第15天病情穩定出院。住院期間持續追蹤 gentamicin 血中濃度，2015/2/4為6.29 μg/mL、2015/2/6為4.25 μg/mL。經治療後 SCr 濃度於2015/2/17出院時已降至4.67 mg/dL。後續門診追蹤約1個半月後恢復至正常 (SCr = 1.26 mg/dL)。另一方面由於病人住院期間主訴有頭暈、耳痛、重聽的情形，於是會診 ENT，2015/2/12經聽力檢測發現非對稱性感覺神經性聽力障礙 (sensorineural hearing loss)(圖一)，病人之後平均1-2個月回耳鼻喉科門診追蹤治療，直至2016/3/28最後一次回診，聽力都沒有恢復，其他相關檢驗記錄(表一)。

 

 

 

由圖一可看出左耳和右耳在高頻區的聽力明顯下降，骨導和氣導的缺損程度相當，符合感覺神經性聽力障礙的特徵，從Y軸發現右耳可聽到的分貝較左耳又再差了一些，嚴重度達重度聽力損傷。

參、討論

腎毒性和耳毒性皆是使用 AMG 類抗生素常見的副作用。根據研究，使用 AMG 發生腎毒性的機率約10-25%，此腎毒性大多是可逆的，可能的機轉分成腎小管毒性、減少腎絲球過濾和減少腎血流3個層面。由於影響了腎小管的再吸收，造成電解質不平衡以及有機離子被分泌到尿液中³。AMG 導致的急性腎衰竭一開始的表現可能是血中濃度上升，大約在用藥一週左右 SCr 開始上升⁴。研究發現每增加1天 gentamicin 的治療，平均減少0.5%的估計內生性肌酸酐清除率⁵。典型 gentamicin 造成的腎毒性是非寡尿型的急性腎衰竭，並伴隨低血鉀、低血鎂、低血鈣、蛋白尿以及血中肌酐酸濃度增加，大約在停藥4到6週腎功能慢慢恢復正常⁶。

使用 AMG 的病人約20%造成聽力損傷，其中2-5%的損傷具臨床顯著意義⁴。AMG 造成的耳毒性為不可逆，分為耳蝸毒性 (cochleotoxicity) 和前庭毒性 (vestibulotoxicity)。耳蝸毒性一開始可能先有耳鳴、耳內壓力上升感，甚至造成永久性的聽力喪失，其損害一開始先喪失高頻率的聽力，屬於感覺神經性聽力障礙。前庭毒性造成眩暈、運動失調、嘔吐，有時伴隨眼球震顫。耳毒性的機轉為 AMG 在內耳產生自由基，使粒腺體失去功能，進而造成耳內的毛細胞失去再生能力。研究發現若粒腺體的基因組中產生 A1555G 突變者，由於突變造成粒腺體的 rRNA 結構變得近似 E. coli 的16S rRNA，特別容易產生 AMG 造成的耳毒性。此基因突變的人口在西班牙、中國以及阿拉伯以色列國家可高達15-30%⁷。

AMG 引起的腎毒性或耳毒性的常見危險因子有遺傳、高齡、腎功能不全、較長療程、高劑量、高藥物血中濃度與合併腎毒性藥物使用 (表二)⁴。本案例可能的危險因子包含較長療程、高累積劑量與高藥物血中濃度。臨床上為減少相關不良反應之發生，建議 gentamicin 波谷血中濃度 (trough) 應控制在2 μg/mL 以下，考量到每個個體之藥物動力學不同導致的血中濃度難以預測，有些文獻更保守的建議將波谷濃度控制在1 μg/mL 以下^4,8。本案例入院後15小時測得的血中濃度仍高達9.8 μg/mL，合併低血鈣、蛋白尿、SCr 的上升，以及兩個月後腎功能才恢復正常 (SCr = 1.26 mg/dL)， 除了顯示有累積劑量過高的可能外，也使 gentamicin 與腎和耳的不良反應關聯性大增。由於病人先前有長期低血鉀的情形，無法得知入院時的低血鉀是由藥物造成，亦或是疾病引起的。雖然典型 gentamicin 引起的急性腎衰竭大多沒有尿量減少的現象，然而少有案例報導使用 gentamicin 一個月之久的情形。由於腎功能惡化到一定程度便會發生寡尿，也解釋了病人長期使用 gentamicin 造成寡尿是病程進展的結果。雖然本案例也有可能併用其他造成腎毒性藥物，如非類固醇發炎藥 (NSAIDs)，但病人未發生典型 NSAIDs 造成急性腎衰竭常伴隨的高血鉀⁹，因此排除造成此次腎損傷之可能。

 

表二 Gentamicin 引起耳毒性與腎毒性之危險因子

 

近來國外有一篇 gentamicin 同時造成腎毒性和耳毒性的案例報導⁶，與本案比較如 (表三)。可以見到兩者都有電解質失衡與蛋白尿的症狀，且腎功能需要一段長時間才能恢復，而耳毒性皆為不可逆之傷害。回顧本案例，經 Naranjo score 評估 (表四) 得分為七分，顯示藥物造成的不良反應是極有可能 (probable/likely)。

 

 

肆、結論

AMG 造成的腎毒性或耳毒性的發生通常是可以預防的，本案例因精神方面病史因素，恐是醫療人員難以溝通的主因，才造成此不良反應。因此醫療人員更應加強對此類病人相關副作用的衛教，以避免藥物之濫用以及其造成的藥物不良反應，衛教內容如下：一、氨基糖苷類 (Aminoglycosides) 是一種抗生素，請依醫師的指示使用。不當的使用可能會造成抗藥性與副作用，如耳毒性和腎毒性。二、依醫師指示完成療程即丟棄藥品，勿自行增減量或延長使用時間。三、使用藥物期間，若產生暈眩、聽力減退、水腫、噁心、無力等症狀，請盡速告知醫師。