目的：有機磷農藥在農業及家庭上廣泛用於除蟲、殺菌，因取得容易，常用於蓄意使用自殺。Atropine 和 pralidoxime (PAM) 為治療有機磷中毒的主要藥物，但是在使用劑量和天數上仍有爭議，因此本研究將報告本院治療有機磷農藥中毒的經驗，並與其它相關文獻對照比較。

方法：以回溯性研究，收集2008-2015年間，因有機磷農藥曝露中毒住院之病人，除紀錄其相關病史、臨床表現等基本資料外，另外比較不同嚴重之組別，病人治療藥物使用劑量、住院天數、預後是否有差異。

結果：共收納20位患者，全部患者的中毒原因皆為自殺，整體死亡率為5%；臨床症狀以蕈毒作用為主，以心跳過快、腹痛為主要表現。依據病人臨床表徵分為輕度與重度兩組，兩組的住院天數、入院之 AChE、死亡率無顯著差異，但在重度組別發現需呼吸器輔助的比率較高；治療藥物方面，所有病人皆有使用 atropine，且重度組別使用的總劑量較高 (89.7 mg vs 31.9 mg)，PAM 的使用比率與總劑量在兩組間則無明顯不同。

結論：有機磷中毒病人之治療藥物建議依照臨床表現來選擇，大部分的患者以蕈毒作用表現為多，因此 atropine 為常規治療，PAM 的使用則視病人是否有菸鹼作用症狀而定。受限於本研究之樣本數小，未來仍需進一步之研究，為有機磷農藥中毒之用藥治療提供更有利的實證。

關鍵字： 有機磷中毒、atropine、pralidoxime、organophosphate poisoning

壹、前言

有機磷農藥問世已超過100年，在農業及家庭廣泛用於除蟲、殺菌，目前行政院農業委員會核可的化學農藥中，仍以此類為大宗，而每種又因濃度或成份之不同，而有不一樣的商品名，常見的有巴拉松 (parathion)、馬拉松 (malathion) 等，或依照結構式可以區分為 dimethyl, diethyl 和 S-alkyl 有機磷，各有不同的毒物動力學。有機磷農藥脂溶性高，若執行工作者在噴灑過程中無良好的防護，容易從腸胃道、皮膚、或呼吸道吸收，造成局部或全身性的影響。有機磷農藥因其取得方便，故也常被蓄意使用。急性有機磷中毒的死亡率約10-20%，世界衛生組織 (The World Health Organization, WHO) 估計每年全球約有二十萬人因暴露到有機磷農藥而死亡¹。

正常生理狀態下，乙醯膽鹼 (acetylcholine, ACh) 會被乙醯膽鹼酶 (acetylcholinesterase, AChE) 分解成乙酸和膽鹼，有機磷農藥經人體吸收後會與 AChE 結合，乙醯膽鹼會在神經突觸與神經肌肉接合處逐漸累積過量，因而產生症狀。有機磷中毒的表現包含三個系統：蕈毒作用 (muscarinic effect)、菸鹼作用 (nicotinic effect)、中樞神經系統 (central nervous system)，常見有呼吸道分泌增加、心搏過緩、腹痛、瞳孔縮小，嚴重則會有呼吸道抑制、意識不清的症狀²。有機磷農藥中毒的處置大多使用 atropine 和 pralidoxime (PAM)，分別針對蕈毒與菸鹼作用來治療，但這些藥品的使用劑量、天數仍有不同的爭議；因此，本研究的目的為：以病歷回顧方式，分析台南市立醫院於2008年至2015年，20歲以上因有機磷農藥中毒的住院病人，針對其症狀、嚴重度、中毒藥物種類、藥物的使用劑量及天數、預測因子來做回溯性的分析。

貳、方法

本研究屬回溯性研究，並向彰化秀傳紀念醫院人體試驗委員會申請通過執行 (計畫編號：1050403)，以病歷回顧方式，收集2008-2015年間，被診斷為有機磷農藥中毒、且住院在台南市立醫院的病人。數據收集包括：ㄧ、病人基本資料：年齡、性別、過去病史、血清 AChE 活性、臨床症狀等；二、用藥資料：使用 atropine 與 PAM 的比率、累積劑量、使用天數。另外，參考其他文獻定義，將患者依嚴重度分為輕度和重度：輕度定義為僅有縮瞳、呼吸道分泌物增加、腹痛等中毒症狀；重度定義為除了上述症狀外，另有呼吸抑制、或意識不清的表現。再進一步分析不同嚴重度患者的年齡、檢驗值、住院天數等數據之差異性。

統計數值以 Microsoft Office Excel 2007進行資料建檔、SPSS 12.0 for windows 進行分析。描述性統計方面，類別變相如性別、中毒症狀等以百分比來描述比例；等距的資料如平均年齡、藥物使用劑量、檢驗數據、住院天數等以平均值及標準差 (mean ± SD) 呈現。推論性統計方面，利用 Mann-whitney U test 比較不同嚴重度組別，藥物使用劑量、住院天數、與死亡率；檢定類別變項則使用 Chi-square test 進行分析，所有檢定皆以 P < 0.05為具顯著性的差異。

參、結果

共收納20位有機磷中毒患者，包含16位男性和4位女性，平均年齡為62.3 ±1 8.1歲，過去病史：9名有身心疾病 (精神分裂症、躁症、憂鬱症)、6名有心血管疾病、2名有癌症病史、4名過去無重大疾病，全部患者的中毒原因皆為自殺，平均住院天數為13.3 ± 9.5天、需呼吸器輔助之比率為45%、整體死亡率為5%。臨床症狀如表一，最常發生為影響蕈毒作用的結果，共6位患者 (30%) 入院時意識不清，符合本研究中重度患者的定義。用藥部分，所有患者皆使用 atropine，平均總劑量為53.1 ± 44.6 mg、使用天數為6.1 ± 5.1天；其中15位患者 (75%) 使用 PAM，平均總劑量為12.3 ± 5.5 g、使用天數為3.2 ± 1.2天。

 

 

若將患者依入院時的症狀分成輕度與重度兩組，分別為14和6位病人；進一步分析後發現平均年齡、住院天數無顯著差異：兩組病人剛入院時的 AChE 分別為5.1 ± 4.6與6.2 ± 3.5 (U/L)，顯示血清 AChE 雖然會受到有機磷農藥影響被抑制，但無法代表嚴重度，僅為用於診斷之參考值。昏迷指數 (Glasgow Coma Scale, GCS) 和急性生理和慢性健康評分 (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, APACHE II) 常用於評估疾病嚴重度，比較兩組別的分數，在初入院時即有顯著差異 (表二)，後續發生併發症，如：需呼吸器輔助之比率，兩組別分別為100%、21.4%(p < 0.05)。Atropine 平均使用總劑量在重度組別為89.7 ± 59.3 mg，高於輕度組別之31.9 ± 13.9 mg (p < 0.05)；輕度和重度組別使用 PAM 的比率分別為78.6%和66.7%，平均使用總劑量在兩組間無顯著差異 (表二)。

 

 肆、討論

有機磷農藥因取得容易，在發展中國家常被使用為自殺的藥物。探討本研究中患者中毒的原因，100%為蓄意使用。有機磷農藥中毒後的症狀、嚴重度、發作時間等，與其化學結構式、以及和 AChE 結合是否為可逆性有關。本研究所收納的患者中，主要發生的症狀為蕈毒作用，如：腹痛、縮瞳、流口水等，與其他文獻比較相似，根據高雄醫學大學針對南臺灣有機磷中毒十年的病例分析，88%病人出現蕈毒作用，其次為菸鹼作用 (47%) 與中樞神經症狀 (43%)³，表現的比率也影響了後續藥物之選用。

血漿中的 AChE 數值會受到有機磷農藥之結合而降低，正常值為7-19 (U/mL)，臨床上針對此類患者，AChE 為必要之檢測項目，許多研究對於 AChE 與有機磷中毒嚴重度之間的相關性結論不一，本研究之患者初入院時之 AChE 為0.7-12.9 (U/mL)，進一步比較輕度與重度組別患者的數值，兩者並無顯著差異；有一回溯性研究收納25位有機磷中毒患者，也發現了 AChE 和死亡率、以及和住院天數均無相關，說明此檢驗數據無法作為評估疾病嚴重度或是預後的指標，最主要的診斷仍是以臨床症狀、詳細病史及 atropine 治療的反應為依據⁴。

許多評分工具也常被用於評估有機磷中毒的預後，如：GCS、APACHE II，Basar Cander 在2011年的研究，分析25位急性有機磷中毒病人的預後因子，死亡與存活組別的平均 GCS 分別為4.0與13.4，GCS 與死亡率有高度相關 (p < 0.05)，但與患者的住院天數無關⁴。一針對台灣某醫學中心的有機磷中毒病人之臨床特徵與其預後因子分析，APACHE II 分數的增加與病人死亡率有統計學上之相關性 (p = 0.031)⁵。對照本研究之結果，與上述研究結論相似，因此，病人初入院時的 GCS 或 APACHE II 分數，對有機磷中毒病人預後之預測有意義。有機磷中毒的併發症有：中間症候群 (intermediate syndrome)、遲發性運動病變 (delayed neurotoxicity)、與呼吸抑制，急性中毒所導致的死亡都歸因於呼吸衰竭。本研究中的6位重度患者，在住院期間皆因呼吸抑制而需呼吸器輔助。在大型的回顧性研究中發現，有機磷中毒引起的呼吸衰竭發生率為24-66%，其危險因子包含：中毒嚴重性高、肺炎、肺水腫、心血管塌陷 (cardiovascular collapse)³。

表三列出其他有機磷農藥中毒分析相關文獻與本研究之比較，本研究收納的病人平均年齡較高 (62.3歲)，原因為其他研究的患者攝入有機磷不全然是蓄意使用，有些為兒童誤食、或為工作時接觸過量所導致，其整體死亡率皆在5-10%間。懷疑有機磷中毒時，即時給予 atropine 與 PAM 的治療來緩解症狀和移除有機磷為首要目標。Atropine 是突觸後蕈毒神經膜上的 Ach 拮抗劑，給予時機不需等待 AChE 檢驗結果，而是憑藉病人臨床症狀而定。常用劑量為靜脈注射2-5 mg，若無反應則每10-15分鐘重複給予劑量，直到 atropinization 變明顯，如：氣管分泌物減少、呼吸音變清澈、心跳速率 ＞ 80 bpm、瞳孔直徑 ＞ 2 mm⁶。除 Tsai 2007的研究：有些個案剛入院時的蕈毒作用不明顯，所以僅有56%患者使用 atropine，其他文獻及本研究收納個案全部都有使用 atropine，平均總劑量範圍介於27-88.5 mg，Atropine 的半衰期約2小時、在體內代謝快，因此在治療嚴重個案時，平均總劑量可能到達2000 mg，本研究中重度與輕度組別所使用的 atropine 總劑量有顯著的差異，分別為89.7與31.9 mg。Atropine 的停藥時機為維持 atropinization 至少24小時，本研究與其他相關文獻比較，給予天數皆為5-6天，但某些有機磷的親脂性較高或代謝較慢時，毒性分解所需時間較長，此時 atropine 的使用，可能需要長達數週之久^3,7-8。

PAM 藉由移除農藥中的有機磷根來重新活化 AChE，主要針對菸鹼作用的症狀，如：心跳過快、肌肉無力，WHO 的建議使用劑量為單次 IV bolus 30 mg/kg、之後以8 mg/kg/hr 連續輸注，使用直到肌肉無力或其他菸鹼作用症狀緩解。本研究中有75%患者使用 PAM，原因並非每位病人都有菸鹼作用症狀；回顧其他文獻，使用 PAM 的比率在75-94%間 (表三)。一篇2011年發表之 cochrane review，評估7篇 oximes 類藥物用於有機磷中毒的隨機對照臨床試驗，結論為：儘管 PAM 的使用可以使血清中 AChE 上升，但臨床上並無足夠證據顯示 PAM 的使用是有益的⁹；另一篇2014年的研究，收納120位患者，比較 atropine 加上 PAM 與單獨使用 atropine 的效用，結果顯示死亡率、病人須呼吸器輔助的比率皆無差異，加入 PAM 的組別，住院天數反而增加 (7.02 vs 5.68天)¹⁰，因此在有機磷中毒之患者，PAM 的使用需審慎評估利弊。

伍、結論

雖然有機磷中毒並不常見，倘若發生，需要快速的診斷與緊急的醫療處置，才能降低後續併發症的發生與死亡率。評估病人預後，初入院的 GCS 與 APACHE II 分數比 AChE 適合，治療藥物主要憑藉臨床表現來選擇，因大部分的患者以蕈毒作用表現為主，因此 atropine 已為常規治療，PAM 的使用則視病人是否有菸鹼作用症狀而定。受限於本研究之樣本數小、且為回溯性的分析，無法代表整體，但有機磷中毒相關研究，因為不適合進行前瞻性臨床試驗，且患者收集不易，要進行大規模多中心研究並不容易，未來可考慮使用健保資料庫分析研究，為有機磷農藥中毒之用藥提供更有利的實證。