三陰性乳癌 (triple-negative breast cancer, TNBC) 在組織學或基因型均具有高度異質的特點，目前臨床尚無有效的療法及標靶藥物，也因此三陰性乳癌之治療成為現今的研究重點。以下將介紹針對三陰性乳癌的六類藥物之臨床試驗現況，包含：含鉑化合物 (platinum agents)、多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1 (poly adenosine diphosphate-ribose polymerase 1, PARP1)、糖皮質激素受體拮抗劑 (glucocorticoid receptor antagonists)、雄性激素受體拮抗劑 (androgen receptor antagonists)、免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors)、抗體藥物共價複合體 (antibody drug conjugates)。其中不乏極具進行二、三期臨床試驗潛力之藥物，更有接近上市的藥物，相信距離治療三陰性乳癌之重大突破已為期不遠。

關鍵字： 三陰性乳癌、臨床試驗、治療藥物、Triple-negative breast cancer、clinical trial、therapeutic agent

壹、前言

三陰性乳癌是缺少動情素 (estrogen)、黃體素 (progesterone) 及 HER2三種接受體的乳癌，佔整體乳癌發生率的15-20%，好發於年輕女性、非洲/拉丁裔、BRCA1生殖系突變 (germline mutation) 的族群，並且相較其他乳癌，其組織與基因型有高度異質性，而局部復發與遠處復發的機率也高於其他乳癌。

既然 TNBC 其組織具有高度異質性，確立 TNBC 各種子類的專一性生物標誌即為研究重點。於2011年萊曼 (Brian Lehmann) 等學者的研究中指出了六種 TNBC 特有有的基因表現亞型，分別為：basal-like 1 (BL1)、basal-like 2 (BL2)、immunomodulatory (IM)、mesenchymal (M)、mesenchymal stem-like (MSL)、luminal AR (LAR) subtype²。

BL1亞型為含有快速分裂的細胞，具有對 DNA 受損反應之基因表現。BL2亞型富含生長因子訊號及肌上皮細胞生物標誌 (myoepithelial markers)。IM 亞型是由免疫細胞反應組成，包含細胞因子訊號與免疫訊號傳導途徑。M亞型與 MSL 亞型均屬於間質型亞型，有時會被列為同一亞型，兩者的基因均有上皮間質轉化 (epithelial–mesenchymal transition, EMT) 以及生長因子途徑，其中M亞型具有較高的細胞增值 (proliferation) 相關基因。LAR 亞型則是具有雄性激素受體 (androgen receptor) 訊號途徑。

在美國癌症基因體圖譜計畫 (The Cancer Genome Atlas (TCGA) project) 中觀察136位 TNBC 患者發現：BL1、IM、MSL 亞型之整體存活 (OS) 及無疾病存活期 (DFS) 之中位數是 BL2、LAR、M 亞型的兩倍，其中 IM 亞型有最佳結果。而在 Masuda 等學者根據130位 TNBC 的回顧性研究則指出，整體 TNBC 患者達到病理完全反應 (pathologic complete response, pCR) 約28%，其中 BL1亞型最高為52%，而最低的三組為 BL2、LAR、MSL，病理完全反應 (pCR) 分別為0%、10%、23%³。由此可見，雖然 TNBC 可依據基因表現型分類，但也尚未能精準預測 TNBC 患者之預後，因此需要更進一步的研究。以下列舉六類目前針對 TNBC 的臨床試驗結果。

貳、 六類針對三性乳癌藥物之臨床試驗概況

一、含鉑化合物 (platinum agents)

含鉑化合物藉由與 DNA 結合進而影響 RNA 與蛋白質生成，也因此對於缺少基因修復機制 (缺乏同源重組功能 (homologous recombination repair)) 的 TNBC 特別重要，例如 BRCA1/2突變的患者。在兩項臨床試驗 CALGB 40603與 GeparSixto 研究結果均顯示：常規化療藥物基礎上加上含鉑化合物，可以增加病理完全反應 (pCR) 的機率，但也同時發現原有化療方案基礎上，再加上含鉑化合物會增加毒性，也因此 pCR 提高是否意味增加整體存活率 (OS) 還有待商榷。而在臨床試驗 Triple Negative Breast Cancer Trial，轉移性的 TNBC 分別使用 docetaxel 與 carboplatin 做治療，結果兩組無進展存活期 (PFS) 大致相同 (4.5個月與3.1個月)，但其中 BRCA1/2突變的患者對於 carboplatin 之 PFS 顯著高於非 BRCA 突變的患者 (6.8個月與3.1個月)，這結果顯示轉移性 TNBC 之患者能受惠於含鉑化合物。

二、 多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1 (poly adenosine diphosphate-ribose polymerase 1, PARP1)

PARP 酵素是修復 DNA 單鏈斷裂 (single-strand breaks) 的重要酵素。在 BRCA1/2無突變的細胞，DNA 雙股斷裂可以通過同源重組修復，但對於 BACA1/2缺陷的細胞，由於同源重組功能損失，因此需要依靠 PARP1來修復斷裂的 DNA 單鏈，也因此 PARP1抑制劑可以阻止 BACA1/2突變的乳癌細胞的自身修復，從而達到殺滅腫瘤細胞的目的。

Olaparib 是已上市的 PARP 酵素抑制劑，其適應症是 BRCA1/2突變的乳癌、卵巢癌、前列腺癌患者。現在有數個大型 PARP 酵素抑制劑的臨床試驗正在進行，OlympiA trial 正進行比較 olaparib 與安慰劑對於 BRCA 1/2突變患者的有效性與安全性。而 ISPY-2 trial 則在常規治療上加入使用另一個 PARP 酵素抑制劑 veliparib 以及 carboplatin，其臨床三期試驗結果預計2017中旬公布。

三、 糖皮質激素受體拮抗劑 (glucocorticoid receptor antagonists)

大約40%的乳癌案例會有過度表現糖皮質激素受體。在 ER-negative 的乳癌，糖皮質激素受體 (GR) 之過度表現可能與加快癌症復發時間相關。相對地，ER-positive 的乳癌患者如果有糖皮質激素受體 (GR) 過度表現，則可能延緩症復發時間⁴。在第一期臨床試驗中 [ClinicalTrials.gov identifier: NCT02046421]，使用 nab-paclitaxel 搭配糖皮質激素受體拮抗劑 mifepristone 於晚期乳癌患者，結果顯示 mifepristone 對於乳癌有研究價值，目前正在籌劃進行二期臨床試驗。

四、 雄性激素受體拮抗劑 (androgen receptor antagonists)

LAR 亞型的 TNBC 具有大量表現雄性激素受體及其基因的特性。根據 Ayca Gucalp 等學者之二期臨床試驗篩檢出 AR-positive (IHC > 10% nuclear staining) 之 TNBC 患者，並使用雄性激素受體拮抗劑 Bicalutamide，其臨床受益率 (Clinical benefit rate, CBR) 為18%(95% CI 6-37%)⁵。而根據 Tiffany Traina 等學者進行的臨床試驗，同樣篩檢出 AR-positive 之 TNBC 患者，使用雄性激素受體拮抗劑 Enzalutamide，其臨床受益率 (CBR) 為42%(95% CI 24-62%)，顯著高於 Ayca Gucalp 的研究結果。但值得注意，兩組研究對於 AR-positive 的定義不同 (Gucalp cutoff > 10%; Traina > 1%)，這可能是造成研究結果差異的原因。根據臨床統計，AR-negative 之 TNBC 患者有較高的病理完全反應 (pCR) 機率，而 AR-positive TNBC 患者有較佳的無病生存期 (Diseasefrce survival, DFS) 及整體存活率 (OS)⁶。

五、 免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors)

免疫檢查點抑制劑-細胞程序性死亡蛋白1 (programmed death receptor 1 (PD-1)/programmed death ligand 1 (PD-L1)) 是各種癌症研究的新寵，其中免疫檢查點抑制劑也應用於 TNBC 之研究。PD-1主要功能為活化的T細胞，如果 PD-L1或 PD-L2與T細胞的 PD-1結合，則會使T細胞失去功能。由於 PD-L1在腫瘤細胞與巨噬細胞可觀察到過度表現，因此腫瘤細胞利用此方式來避開免疫系統⁷。

免疫檢查點抑制劑應用於 TNBC 是基於-TNBC 與T細胞有高度關聯。在近期的研究中發現：(1)相較於 ER-positive 的乳癌，ER-negative 觀察到有更高密度的腫瘤浸潤淋巴細胞 (tumor infiltrating lymphocytes, TILs)⁸；(2)相較於 ER-positive 的乳癌，ER-negative 有更高的突變機率，也因此增加了免疫源性 (immunogenicity)⁹；(3)最後是 Lehmann 的 TNBC 基因亞型分類法，在 immunomodulatory (IM) 亞型中，可觀察到T細胞相關基因表現量增加。

（一）Pembrolizumab

Pembrolizumab 為作用於 PD-1之人源化 (humanized) 單株抗體。在免疫治療研究 KEYNOTE-012中顯示 pembrolizumab 治療晚期三陰乳腺癌客觀緩解率 (ORR) 為18.5%、無進展存活期 (PFS) 為24%、整體存活率 (OS) 為43.1%。TNBC 患者 pembrolizumab 中獲益不多，然而一旦治療有效，則獲益時間很長，並且即使停藥後依然能持續。常見不良反應有關節痛 (18.8%)、疲勞 (18.8%)、肌痛 (18.8%) 和噁心 (15.6%)¹⁰。目前 pembrolizumab 的二期/三期臨床試驗正在進行中。

（二）Atezolizumab

Atezolizumab 為作用於 PD-L1之人類 (human) 單株抗體。在 Leisha Emens 等學者的1a臨床試驗中，原收案對象為 PD-L1-positiveTNBC 患者，後來修改納入 PD-L1 negative 患者。不良反應多為相較好處理的一至二級不良反應，其中多為疲勞、噁心、和發燒。而 Adams S.等學者則將 atezolizumab 與 nab-paclitaxel 併用於治療轉移性 TNBC，其整體的客觀緩解率 (overall response rate, ORR) 為41.7%，其中 PD-L1 positive 之 TNBC 患者的客觀緩解率 (ORR) 為77.8%。不良反應方面，56%的受試者曾發生第三至第四級的不良反應，所幸不良反應有控制，試驗並沒有因此終止¹¹。有關 atezolizumab 與 nab-paclitaxel 併用之療法，目前正籌劃進行第三期臨床試驗中。

（三）Avelumab

Avelumab 同樣為作用於 PD-L1之人類 (human) 單株抗體。在 JAVELIN 之1b 臨床試驗，高達71.4%受試者曾有疲倦、噁心、注射相關之不良反應，並且14.3%的受試者曾發生疲倦，貧血，γ-谷氨酰轉肽酶 (GGT) 上升、自身免疫性肝炎等大於三級的不良反應¹²。

整體免疫檢查點抑制劑臨床試驗結果而言，TNBC 單獨投與免疫檢查點抑制劑 PD-1/PD-L1是有效的療法，並且有良好耐受程度，其不良反應相對容易解決。因此，近期開始免疫檢查點抑制劑併用其他化療藥物之研究開始獲得重視。

六、 抗體藥物共價複合體 (antibody drug conjugates)

（一）IMMU-132

Trop-2是細胞非貼附性生長 (anchorage-independent cell growth) 的重要蛋白。Trop-2之過度表現常見於各種腫瘤細胞，並且其過度表現可能與較差的預後相關¹³。Sacituzumab govitecan (IMMU-132) 為抗體藥物共價複合體，其中抗體部分為作用於 Trop-2之人源化 (humanized) 單株抗體；藥物部分則為喜樹鹼類藥物之活性代謝物 SN-38。在第二臨床試驗中，客觀緩解率 (ORR) 為31%，58位受試者中有2位達到完全反應 (complete response, CR)，無進展存活期 (PFS) 為7個月。不良反應方面，第三、第四級不良反應包含：嗜中性球低下(neutropenia)(26%)、低嗜中性球發燒 (febrile neutropenia)(2%)、腹瀉 (2%)、貧血 (4%)、疲倦 (4%)¹⁴。IMMU-132於2016年獲准進入快速通道 (fast track designation) 進入第三期臨床試驗，並且得到 FDA 突破性療法 (breakthrough therapy) 之認證。

（二）Glembatumumab vedotin

Glycoprotein NMB (gpNMB) 為第一型跨膜蛋白 (type I transmembrane protein)，在40-60%的乳癌患者中可發現此蛋白過度表現。Glycoprotein NMB 的過度表現可視為促進癌細胞侵襲 (invasion)、促進血管新生 (angiogenesis)、降低細胞凋亡的生物標誌。

Glembatumumab vedotin (CDX-011) 同樣為抗體藥物共價複合體，抗體部分為作用於 glycoprotein NMB 之人類 (human) 單株抗體，藥物部分為微管抑制劑 monomethyl auristatin E (MMAE)。在臨床試驗 EMERGE 中，使用 glembatumumab vedotin 的組別之客觀緩解率 (ORR) 為30%，相較於研究者自行選擇的首選治療，其客觀緩解率 (ORR) 只有9%。而在 TNBC 亞群中，使用 glembatumumab vedotin 的組別之客觀緩解率 (ORR) 為18%，相對於研究者自行選擇的首選治療0%之客觀緩解率 (ORR)。並且其中在 TNBC 亞群內，過度表現 glycoprotein NMB 的 TNBC 患者其客觀緩解率 (ORR) 高達40%¹⁵。目前有第二期臨床試驗 METRIC，使用 glembatumumab vedotin 或5-FU 前驅物 capecitabine，針對 glycoprotein NMB 過度表現的乳癌女性進行研究。

參、結語

近年來研究顯示 TNBC 是高度異質性的癌症，並且可根據組織學或基因表現分成數種亞型。在 TNBC 生物標記漸多發現之際，諸如利用生物標記開發之標靶藥物，扮演著舉足輕重的驗證療效的角色。隨著 TNBC 逐漸成為研究重點，預期不久的將來會有突破性發展。