慢性腎臟疾病與高尿酸血症習習相關，而高尿酸血症是造成痛風最主要的風險因子。高尿酸血症定義為血清尿酸濃度大於7.0 mg/dL。2016年歐洲風濕病聯盟 (EULAR) 建議，藥物治療的目標為一般痛風患者的血清尿酸值 < 6 mg/dL，痛風石的病人建議 < 5 mg/dL。痛風治療的目的包括治療急性發作、治療高尿酸血症、預防痛風再發作與降低痛風併發症的風險。適當的選擇降尿酸藥物合併正確的劑量調整對痛風合併慢性腎臟病人的用藥安全而言是重要的議題。

關鍵字：痛風、慢性腎臟疾病、高尿酸血症

壹、前言

近年來，高尿酸血症與痛風的發生率逐年升高，且發病年齡降低、合併代謝症候群的人口增加，使得疾病的治療複雜度上升¹。根據2010年台灣健保資料庫的數據分析顯示，痛風的盛行率為6.24%(定義為符合 ICD-9診斷碼)，發生率為每千人約有2.74人罹病¹。

痛風的臨床病程分為無症狀高尿酸血症、急性痛風關節炎、不發作間歇期、慢性痛風石關節炎¹。2015年台灣慢性腎臟病臨床診療指引指出，高尿酸血症與慢性腎臟疾病具相關性：高尿酸血症本身會導致腎絲球硬化、腎間質纖維化、影響腎小動脈的作用；尿酸鹽沉積於腎臟會引起泌尿道尿酸結石、痛風性腎髓質病變、急性阻塞性尿酸腎病變，可能加速慢性腎臟病的發展，建議採取降尿酸治療，以預防疾病惡化²。

藥物的代謝主要包括肝臟及腎臟，慢性腎臟病須考量腎功能作藥物選擇及劑量調整²。治療痛風的常用藥物 allopurinol 證實帶有 HLA-B*5801基因者有較高機率發生嚴重過敏反應，建議處方藥物前先進行基因篩檢，並謹慎使用¹。因此痛風併有慢性腎臟疾病的病人如何選擇治療藥物，以維持正常血中尿酸值、避免對腎臟的傷害、預防藥物不良反應的發生，提升治療的有效性及安全性是重要課題。

貳、治療目標

高尿酸血症的定義為成年人空腹血清尿酸值 > 7 mg/dL¹。根據2016年歐洲風濕病聯盟 (European League Against Rheumatism；EULAR)³及社團法人中華民國風濕病醫學會發表的2016年台灣痛風與高尿酸血症診治指引¹，建議血清尿酸值 (serum uric acid；SUA) 維持 < 6 mg/dL (360 mmol/L)，嚴重痛風者 (結石、慢性關節病變、頻繁發作) 建議維持 < 5 mg/dL (300 mmol/L)。然而 SUA 並非越低越好，EULAR 提醒有部分研究提出尿酸可以預防多種神經退化疾病，如 Parkinson's disease、Alzheimer's disease、肌萎縮性脊髓側索硬化症 (amyotrophic lateral sclerosis；ALS)，故不建議 SUA 長期 < 3 mg/dL³。

治療高尿酸血症前先評估病人的整體用藥，確認是否有會引起高尿酸血症的藥物 (如 thiazide 及 LOOP 的利尿劑、化療藥物、抗結核藥物 pyrazinamide、ethambutol 等³)，再依照病人的痛風病程及腎臟功能選擇藥物及調整劑量，以提升療效與安全。

參、藥物治療

痛風的治療主要分為三大部分：治療急性發作、治療高尿酸血症、預防再發作⁴。以下介紹三大部分的藥品及慢性腎病者使用上須注意的細項。

一、治療急性發作

痛風急性發作的臨床表現為劇烈的關節疼痛，關節及周圍軟組織出現紅腫熱痛，後期為多處關節炎發作及發燒¹。常在午夜或凌晨發病，可能出現輕微的疼痛或刺痛是發作的先兆¹。台灣痛風與高尿酸血症診治指引中建議的主要為消炎止痛藥，劑量調整 (表一)¹。有疼痛預兆時越早使用消炎止痛藥，效果越好，可減少關節炎發作的天數及服藥量；並盡快開始使用 colchicine，若發作超過48小時才用效果較差¹。急性期可合併局部冰敷，減少關節疼痛¹。

 

表一 痛風併有慢性腎病的急性期治療藥物^{1, 4-5}

 

痛風發作為結晶尿酸鈉激活 NLRP3 (Nucleotidebinding oligomerization domain, Leucine rich Repeat and Pyrin domain containing 3；NLRP3) 發炎體，進而誘導介白素 (interleukin-1β；IL-1β) 的成熟與分泌，引起發炎反應⁶。因上述發炎機轉發現可使用 IL-1相關藥物，包括 anakinra、canakinumab、rilonacept⁴。此類藥物適用於對 colchicine 及 NSAIDs 不耐受，須使用類固醇治療者，可考慮使用來減輕疼痛及改善發炎反應⁷。

Anakinra 為重組合成的人類 IL-1受體拮抗劑⁸，未核准治療高尿酸血症引起的痛風，屬於非適應症 (off-label) 的用法⁴。Cavalli 等人提出在急性痛風的治療，Anakinra 與類固醇相比，延長沒有急性發作的時間⁷。Anakinra 使用劑量為皮下注射100 mg/d，主要經腎臟清除，CLcr ≧ 30 mL/min 者不須調整劑量，CLcr < 30 mL/min 或洗腎病人建議隔日給予100 mg⁴。Canakinumab 為重組合成的人類 IL-1β 抗體⁸，歐洲藥品管理局 (European Medicines Agency；EMA) 核准用於痛風急性發作的治療，使用劑量為單次皮下注射150 mg⁴，腎功能異常者不須調整劑量，但目前臨床使用經驗有限，建議謹慎使用⁴。Rilonacept 為 IL-1阻斷劑，腎功能異常不須調整劑量⁸。

二、治療高尿酸血症

主要分為三大類藥物，尿酸合成抑制劑 (uricostatic agents)、促尿酸排泄劑 (uricosurics agents)、促進尿酸分解劑 (uricolytic agents)。各項常用劑量、依據 CKD 分期建議劑量 (表二)。

 

表二 痛風併有慢性腎病的降尿酸藥物治療^{1, 4-5}

 

（一）uricostatic agents 類

黃嘌呤氧化酶抑制劑 (Xanthine Oxidase Inhibitors；XOI) 為抑制尿酸合成的藥物，主要抑制嘌呤轉化為尿酸，達到減少尿酸的產生，藥物包括 allopurinol、febuxostat。Allopurinol 主要由尿液排泄，代謝產物 oxypurinol 在腎功能不全的病人可能會累積劑量引發毒性，須調整劑量⁴；研究顯示帶有 HLA-B*5801基因的病人，使用 allopurinol 時有較高機率會產生過敏，治療前須進行基因檢測¹。

慢性腎病使用 allopurinol 時須調整劑量，然而 allopurinol 的藥物療效與劑量相關，調整劑量後難以達到治療目標⁵。Febuxostat 主要經由肝臟代謝，尿液及糞便排泄，目前衛生福利部已核准在輕中度肝腎功能不全的病人不須調整劑量¹；在重度腎衰竭與洗腎的病人目前雖有臨床試驗顯示益處⁹，但受限於樣本數、觀察時間，尚須更大型研究證實其療效與安全性⁹。

（二）uricosurics agents 類

促尿酸排泄藥物 (uricosurics agents) 經由轉運蛋白 (例如 urate transporter 1、glucose transporter 9、organic anion transporter 1等) 減少腎臟尿酸鹽的重吸收與分泌作用，增加尿酸排出。使用此類藥品須有足夠的液體攝取，以避免腎臟結石的風險⁴。根據 EULAR 的治療指引，促尿酸排泄藥物在腎功能正常的病人可作為 XOI 藥物的替代治療，其中 probenecid 在腎結石病人禁忌使用、在腎功能不全的病人治療無效⁴；而 benzbromarone 因有肝毒性的風險，目前在歐美國家限制其使用⁴。

Lesinurad 是 URAT1 (urate transporter 1) 及 OAT4 (organic anion transporter 4) 抑制劑，2015年美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration；FDA) 核准上市。臨床試驗結果顯示，單純使用 lesinurad 有較高的急性腎衰竭發生率，因此須併用 XOI 治療⁴。

（三）uricolytic agents 類

促進尿酸分解劑 (uricolytic agents) 是利用基因重組的尿酸酵素，使代謝物水溶性增加，利於從腎臟排除⁴。Pegloticase 是聚乙二醇重組的尿酸酶 (pegylated recombinant porcine uricase)，將尿酸轉化為尿囊素 (allantoin，溶解度是尿酸的5-10倍)，溶解性增加較易排除；2010年 FDA 核准用於口服難治的痛風，目前台灣尚未上市，腎功能不良者不須調整劑量¹⁰。因藥品來源是將豬尿酸酶進行重組，會有免疫抗原的問題，須注意過敏及輸注反應；且此藥物在體內會產生過氧化氫，禁用於 G6PD 缺乏症的病人。其他可能的不良反應包括心衰竭、腸胃道副作用¹⁰。

三、預防痛風再發作

根據診治指引建議痛風的預防首要為生活型態調整與降尿酸藥物的使用，將 SUA 控制於標準值，痛風再發作的機率顯著降低¹。然而使用降尿酸藥物的初期因尿酸快速降低可能誘發痛風發作，可併用預防痛風發作的藥物¹。

預防藥物首選為 colchicine、NSAIDs (劑量調整列於表三)，若 SUA 維持 < 6 mg/dL (結石、慢性關節病變、頻繁發作者維持 < 5 mg/dL) 且無痛風發作持續三至六個月 (無痛風石 SUA < 6.0 mg/dL：至少三個月；有痛風石 SUA < 5.0 mg/dL：至少六個月)，可考慮停用預防藥物¹。

 

表三 痛風併有慢性腎病的預防發作藥物^{1. 4-5}

 

肆、結論

痛風常合併有高血壓、高血脂、糖尿病、心血管疾病、腎臟疾病等共病，避免使用會引發高尿酸血症或與降尿酸藥物產生交互作用之藥物。痛風急性發作時，盡早使用 NSAIDs、colchicine，有助於迅速緩解疼痛；急性期緩解後為預防再發作及併發症，建議使用降尿酸藥物治療，一般病人建議控制 SUA < 6 mg/dL，嚴重痛風者建議維持 < 5 mg/dL。痛風合併慢性腎病的治療，須同時考量效益與風險選擇合適藥物，再依據病人的腎功能作劑量的調整，以達到更好的疾病控制及用藥安全性。