雷葛氏症候群 (Lennox-Gastaut syndrome，LGS) 是一種好發於兒童族群的癲癇型態，臨床重要表徵為頻繁抽搐、發育遲滯及腦波圖異常，治療方式以藥物為主。英國國家健康與照顧卓越研究院 (National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE) 的癲癇治療準則建議 LGS 首選用藥為 valproate，輔助用藥為 lamotrigine、topiramate 與 rufinamide。因 LGS 治療困難且預後極差，臨床常需併用上述藥物，且病人需終身用藥以控制病情。本文著重於介紹抗癲癇藥物的療效研究、副作用與交互作用，期望除了達到控制癲癇的療效，也能減少發生藥物不良反應的機率。

關鍵字： 雷葛氏症候群、Lennox-Gastaut syndrome、valproate、lamotrigine、rufinamide、clobazam

壹、前言

LGS 是一種發作頻繁、治療困難且預後極差的癲癇，好發族群為兒童，其命名可追溯到1930年代，美國神經學家 William G. Lennox 發表了 LGS 的腦波圖 (Electroencephalography，EEG) 特異現象，其後由芬蘭神經學家 Henri Gastaut 針對 LGS 詳細論述並首度規範診斷標準，後人為紀念兩位神經學家的貢獻，以兩人姓氏作為命名¹。

雷葛氏症候群在兒童癲癇疾病的盛行率約3%-10%，平均發作年齡約26-28個月，但小至1個月，大到14歲都曾有案例報導，男性發生率較高，相對風險為5.31。美國的統計資料顯示十年死亡率約3%-7%^2,3。目前對 LGS 致病原因仍不清楚，但分析危險因子發現，三分之二患者發病前已有腦部疾病或損傷，包括結節性硬化、先天性感染、遺傳性代謝疾病、腦畸形、產傷、腦炎、腦膜炎或嚴重頭部外傷等。此外，20-50%的病童在 LGS 確診前即有其他癲癇病史，如：嬰兒點頭痙攣症 (infantile spasms)。現今文獻資料尚無法證明 LGS 具家族遺傳性，亦無法排除基因缺損相關性^2,3。

雷葛氏症候群典型特徵有三種：一、混合多種癲癇發作型態：包含失張性發作、強直性發作、強直陣攣性發作和非典型失神發作，二、伴隨智能遲緩與行為異常：患者於 LGS 首次發病前，智能發育正常，但發病後，頻繁的抽搐會導致智能發展遲緩，並出現過動、攻擊性或破壞性等行為，三、腦波圖異相：LGS 患者於未發作狀態，EEG 會出現小於2.5赫茲的慢速棘慢波，是極重要的特徵¹。上述三種特徵同時也是 LGS 確診要素。

雷葛氏症候群治療方式包括：抗癲癇藥物 (antiepileptic drugs)、胼胝體切斷術 (corpus callosotomy)、迷走神經刺激術 (vagus nerve stimulation)、中心視丘刺激術 (centromedian thalamic nucleus stimulation)、荷爾蒙治療 (hormonal therapy) 與酮體飲食治療 (ketogenic diet)^1,4，其中藥物治療是主要的選擇。根據 NICE 癲癇治療準則，LGS 首選藥物為廣效性的 valproate，輔助用藥有 lamotrigine、topiramate 與 rufinamide (表一)⁵。美國食品藥物管理局 (Food and Drug Administration，FDA) 核准可以輔助治療 LGS 的藥物除了與 NICE 相同的 lamotrigine、topiramate、rufinamide 外，clobazam 也具有此適應症。以下針對建議用藥進行個別介紹。

 

表一 雷葛氏症候群治療用藥⁵

 

貳、個別藥物介紹

一、Valproate

Valproate 適應症廣泛，包含 LGS、大發作、小發作、混合型、顳葉型癲癇與躁症。雖然 NICE 癲癇治療準則將 valproate 列為 LGS 的首選藥物，但其療效證據主要來自臨床經驗，而非隨機分派的臨床試驗。

Valproate 的藥理機轉為增加抑制性神經傳導物質 Gamma-Amino Butyric Acid (GABA) 的活性來降低癲癇發作機率，治療 LGS 的建議劑量為500-1500 mg BID，飯後服用 (表二)。因治療範圍狹窄，臨床上可執行藥物血中濃度監測 (Therapeutic Drug Monitoring，TDM) 協助判斷是否需調整劑量，過程中要注意抽血時間點應落在 valproate 已達穩定血中濃度狀態，通常是起始用藥、改變劑量或新增其他抗癲癇藥3-5日後，並且為了確保有足夠的藥效，應在下次給藥前抽血，治療濃度目標值為50-100 mg/L。副作用方面要留意肝毒性、胰臟炎、血小板減少症與高氨血症，尤其當 valproate 併用其他抗癲癇藥物時會增加發生肝毒性與胰臟炎的風險，故用藥期間除了要避免 valproate 血中濃度過高，臨床上更實用的是應定期監測相關檢驗值與臨床症狀以降低副作用發生率⁶。

二、Lamotrigine

根據1997年一項為期16週、共169位受試者的雙盲隨機分派臨床試驗結果，lamotrigine 與安慰劑降低 LGS 患者癲癇發作頻率為32% v.s. 9%(p = 0.002)，癲癇發作頻率減少一半的人數比率為33% vs 16%(p = 0.01)，顯示 lamotrigine 療效優於安慰劑。副作用方面，lamotrigine 組的感冒或病毒性感染風險較高 (p = 0.05)，其餘副作用發生率則與安慰劑相當⁷。

Lamotrigine 作用機轉為抑制興奮性神經傳導物質 glutamate 的釋放和抑制電位依賴型鈉離子通道的活性而穩定細胞膜，適應症包括 LGS、癲癇與鬱症，屬廣效抗癲癇藥物，在 LGS 的建議劑量為50-250 mg bid，飯後服用 (表二)。

 

表二 雷葛氏症候群 (LGS) 口服抗癲癇藥物基本資料整理表

 

Lamotrigine 需注意的嚴重不良反應是史帝文生-強生症候群 (Stevens-Johnson syndrome，SJS)，兒童發生機率約8‰。尤其是 lamotrigine 與 valproate 併用時，valproate 會抑制 lamotrigine 的代謝並延長其半衰期近兩倍，導致 lamotrigine 濃度蓄積，增加 SJS 與其他副作用的風險，故需降低 lamotrigine 劑量並密切監測相關臨床症狀 (如：嚴重皮膚紅疹、肝功能異常、嗜睡等等) 以避免傷害，劑量調整 (表三)。

 

表三 Lamotrigine 建議劑量 (適用於2-12歲兒童)¹²

 

三、Topiramate

1999年一項為期11週、共96位受試者，topiramate 與安慰劑比較的雙盲隨機分派臨床試驗中，topiramate 降低 LGS 癲癇發作頻率為14.8%，安慰劑則增加5.1%(p = 0.041)，癲癇發作頻率減少一半的人數比率為33% v.s. 8%(p = 0.002)，顯示 topiramate 療效優於安慰劑。Topiramate 副作用以嗜睡、疲倦、厭食、體重減輕居多，但發生率與安慰劑無統計差異⁸。

Topiramate 具多重作用機轉，可同時阻斷電位依賴型鈉離子通道、增加 GABA 活性並拮抗 AMPA 受體 (alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid receptors) 的作用，除了可治療 LGS、局部癲癇與全身性強直陣攣癲癇，亦可預防偏頭痛。Topiramate 治療 LGS 的建議劑量為100-200 mg bid，飯後服用 (表二)。

Topiramate 用藥注意事項中較嚴重、容易被忽略且造成患者困擾的是代謝性酸中毒與腎結石，因本藥會抑制碳酸酐酶 (carbonic anhydrase) 加速碳酸氫根 (HCO3^-) 流失，增加代謝性酸中毒與腎結石機率，尤其以治療初期風險最高，因此在用藥前與用藥後每二到四個月應定期監測患者血中碳酸氫根濃度，並於給藥時衛教患者需每日攝取足夠水分，減少上述風險。

四、Rufinamide

Rufinamide 為2016年才取得台灣藥證的 LGS 輔助用藥，其療效證據主要源自2008年一項12週、共138位受試者的雙盲隨機試驗，結果發現 rufinamide 與安慰劑相比，癲癇發作頻率平均減少32.7% v.s. 11.7%(p = 0.0015)，抽搐嚴重度下降比例為53.4% v.s. 30.6%(p = 0.0041)，顯示 rufinamide 有其療效。此外，rufinamide 有兩項副作用發生率高於安慰劑，分別為嗜睡 (24.3% v.s. 12.5%) 與嘔吐 (21.6% v.s. 6.3%)⁹。

Rufinamide 機轉為延長鈉離子通道的不活化期以減少神經興奮，其治療 LGS 的劑量為800-1600 mg bid 隨餐服用，因食物可提升吸收率。Rufinamide 與 valproate 有交互作用，目前機轉未明，推測可能與 valproate 降低 rufinamide 清除率有關。2011年的文獻報告中，rufinamide 與 valproate 交互作用對前者血中濃度的影響呈非線性關係：當 valproate 血中濃度為90 μg/mL，rufinamide 平均血中濃度增加86.6%(p < 0.001)；valproate 濃度落於50-90 μg/mL，rufinamide 濃度增加45.4%(p < 0.001)；valproate 濃度低於50 μg/mL 時，rufinamide 濃度則無差異。因此，若併用這兩種藥物，rufinamide 的起始劑量應小於10 mg/kg/day¹⁰。

Rufinamide 需注意的嚴重副作用為心律 QT 間期縮短，故用藥禁忌除了家族性 QT 間期縮短症候群外，也要避免併用同樣會縮短 QT 間期的藥物，如：phenytoin、lidocaine。

五、Clobazam

Clobazam 在2011年取得美國 FDA 輔助治療 LGS 的適應症。根據2011年一項為期12週、共217位受試者的雙盲隨機試驗，安慰劑與三組不同劑量的 clobazam (0.25、0.5、1 mg/kg/day) 癲癇發作頻率降低比率依序為：12.1%、41.2%、49.4%、68.3%，且 clobazam 各組與安慰劑皆達統計差異 (p < 0.05)，這項結果除了證明 clobazam 的療效，也顯示0.25-1 mg/kg/day 區間，clobazam 療效與劑量成呈正相關。Clobazam 常見副作用為嗜睡、反應遲緩¹¹。

Clobazam 機轉為增加神經細胞膜上氯離子通道的通透性，藉此增強 GABA 作用，達到降低癲癇發作的效果。除了可用於治療癲癇，也可以輔助緩解焦慮，常用劑量為10-20 mg bid (表二)。

Clobazam 主要由肝臟酵素 CYP3A4、CYP2C19與 CYP2B6代謝，經 N-demethylation 可將 clobazam 代謝成活性產物 N-desmethyl clobazam (NCLB)，在 CYP2C19代謝活性較差的族群，NCLB 血中濃度可高達正常人的五倍，因此，該族群及嚴重肝功能不良的患者應將起始劑量減半且劑量增加速率不宜過快，常用劑量與日極量皆為正常人一半，但若病情需要，在病人可耐受的情況下，在起始用藥21天後可增加到正常人的建議劑量。

參、結論

雷葛氏症候群治療不易，病人大多需要併用多種抗癲癇藥物以控制病情，故用藥選擇除了考量療效外，還要特別注意副作用、交互作用、肝功能，並且定期監測相關指標。此外，由於藥物需終身服用，治療過程中，藥師可依據專業提供醫師處方建議、衛教病人及家屬用藥注意事項，藉此降低發生藥物不良反應的危險性。