泛視神經脊髓炎 (NMOSD) 為一類嚴重的自體免疫中樞神經系統發炎性疾病。早期因對疾病研究仍不足，易與多發性硬化症混淆，但兩者實為不同疾病，療法亦不同。若以治療多發性硬化症 (MS) 的方式治療泛視神經脊髓炎，不但沒效果反而可能有害。泛視神經脊髓炎發作嚴重且會復發惡化並引發永久傷害，若未有適當處置，可能最終會呼吸衰竭死亡。已知其病理學和水通道蛋白4有關，可藉由檢驗水通道蛋白4抗體 (AQP4-IgG) 來確認。治療則以免疫抑制療法為主，但目前尚未有國際共識，不同國家會因取得藥物或療法的方便性，建議優先次序不同。本文簡述泛視神經脊髓炎的發展及不同國際專家建議的治療方針供藥師參考。

關鍵字： 視神經脊髓炎、多發性硬化症、NMOSD、NMO-IgG、AQP4 antibody、MOG antibody

壹、前言

視神經脊髓炎 (neuromyelitis optica，NMO) 和泛視神經脊髓炎 (NMO spectrum disorders，NMOSD) 為中樞神經系統發炎的疾病，特徵為嚴重、免疫引起的去髓鞘和軸突損傷，主要攻擊視神經和脊髓，但也會攻擊腦和腦幹¹。19世紀時由 Devic 根據17個案例 (其中一位是 Devic 自己) 提出 NMO 的敘述，從那時起，西方國家在傳統上會將自發性或接近自發性的雙側視神經炎及脊髓炎定義為 NMO。當時 Devic 並未提出診斷方針，後來的專家學者也有很長一段時間並未特別去了解這個疾病²，早期易將 NMO 與多發性硬化症 (multiple sclerosis，MS) 混淆，直到1990年代後期才知鑑別 NMO 及 MS 的關鍵特徵²，表一即列出 NMO 及 MS 特徵。又因 NMO、不完全 NMO (初診時不完全符合2006年 NMO 診斷標準，但通常後來會符合) 和 NMOSD 在臨床行為、免疫病理學、治療上並無明顯差異，故2011年至2013年國際 NMO 診斷小組 (International Panel for NMO Diagnosis，IPND) 共識會議將 NMO 納入 NMOSD³，IPND 建議以 NMOSD 這個敘述取代 NMO，而新的診斷標準將會比起2006年 NMO 診斷標準涵蓋範圍廣，會包含視神經炎和脊髓炎³。

NMO 比起 MS 發作的情況更嚴重，也更會引起永久失能，最常見死亡原因為神經性呼吸衰竭，因此須和 MS 有所區別^1,4。又兩者的療法不同，若以治療 MS 的方式來治療 NMO，可能沒效且有害，因此鑑別診斷就相當重要³。其他在診斷上須考慮的合併狀況有：全身紅斑性狼瘡 (systemic lupus erythematosus，SLE)、sjögren's syndrome (SS)、neurobehçet disease、急性瀰漫性腦脊髓炎、脊髓鞘內脊髓腫瘤¹。此外，雖目前統計 NMO 發病年齡中位數為39歲，較 MS 晚10年，但小孩和老人也可能會患病⁴。

 

表一 視神經脊髓炎和多發性硬化症的差異^2,5,6

 

貳、臨床症狀與診斷

NMOSD 臨床症狀都不具疾病特異性，主特徵包含快速急性發作、雙側或連續的視神經炎 (導致喪失視覺)、急性橫貫性脊髓炎 (transverse myelitis，通常會造成四肢無力及膀胱功能障礙）、area postrema 綜合症 (會有難處理的打嗝或噁心及嘔吐)。其他病徵包含過度的白天嗜睡或猝睡症、可逆的後腦白質性腦病綜合症 (reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)、神經內分泌失調，以及在孩童會有癲癇發作的情況¹。好在後來研究發現 AQP4抗體 (anti-AQP4抗體，早期稱為 NMO-IgG) 在 NMOSD 病理學上扮演直接的角色，具有疾病特異性，但機轉尚未明確。

抗原為 AQP4 (水通道蛋白4，aquaporin 4) 受體，研究發現 NMOSD 病人的神經損傷處 AQP4有減少。現今已可藉由病人體內是否有 anti-AQP4來與 MS 及其他中樞神經系統發炎區別，若懷疑病人可能有 NMO，應檢測血中 AQP4-IgG 狀態。因免疫抑制療法可能導致抗體檢測結果由陽性轉陰性，理想上應在發作時或免疫抑制治療前抽血檢測，若病人原始 anti-AQP4抗體為陰性但懷疑為 NMO，也應重新檢測。

Anti-AQP4抗體檢測已比早期 NMO-IgG 檢測來得敏感，儘管使用目前最敏感的檢驗方式，仍有12%的 NMO 或 NMOSD 病人血清沒有 anti-AQP4抗體反應，其中少數病人找到 anti-MOG 抗體 (MOG，myelin oligodendrocyte glycoprotein)¹，標準檢體為血清，但對高度懷疑為 NMO 或 NMOSD 的病人可使用不同方法來檢測腦脊髓液檢體，曾有案例為血清無檢測到抗體但腦脊髓液有⁴。

2015年 IPND 提出成人 NMOSD 診斷標準 (表二、圖一)³。

 

 

參、治療

目前尚無良好控制臨床試驗來評估 NMO 治療，現有的建議主要基於觀察性研究及臨床醫師經驗¹。急性發作及復發通常先靜脈輸注 glucocorticoid，對無效或惡化者則緊接使用血漿置換治療，每隔一天進行1次血漿置換，共置換7次。歐洲神經系統學會聯合會 (European Federation of Neurological Societies，EFNS) 指引、德國 NEMOS (Neuromyelitis Optica Study Group)、UpToDate 專家皆建議急性發作先用高劑量輸注 methylprednisolone (每日1 g 連續3 – 5天)^1,4,7。未治療又復發的病人，其失能、預後不佳、死亡的風險較高，所以，不論是否為第一次發作，所有懷疑為 NMO 的病人都應以急性發作來治療。至於預防復發主要是投與全身性免疫抑制療法¹，用免疫抑制療法主要基於自體免疫在 NMO 病理機轉上扮演的角色。

靜脈注射免疫球蛋白 (IVIG) 療法尚未被評估過，故很少用於長期預防復發，UpToDate 專家和 NEMOS 皆建議一旦診斷為 NMO 就應開始長期預防復發治療，目前未有最佳治療期間和方案，但最常被醫師作一線單藥治療的藥物為 azathioprine、rituximab、mycophenolate mofetil和 prednisone (prednisolone)^1,8。

當出現新的中樞神經系統發炎症狀就表示治療失敗，約33%–53%的病人用以上藥物無效，通常 AQP4陽性反應病人因有較高風險成為 NMO 或復發，會持續免疫抑制治療至少5年，但專家並未對治療時間長度有共識。少數對前述藥物無效的 NMO 病人使用 tocilizumab 可能可穩定或改善臨床症狀；在一小型未控制開放性試驗以 eculizumab 治療 NMO 病人有減少發作頻率的結果；此外有少數觀察性證據指出若以 MS 的方式 (interferon-β、natalizumab 或 fingolimod) 來治療 NMO 病人，不但沒效且可能產生傷害¹。

對於 NMO 併有 SLE 或 SS 的病人，2010年 EFNS 指引建議應根據美國風濕病學院 (American College of Rheumatology，ACR) 和歐洲抗風濕病聯盟 (European League Against Rheumatism，EULAR) 對全身性自體免疫疾病和 SS 神經症狀治療步驟建議⁴。不同專家團的建議 (表三～表五)。

 

 

肆、預後

已知超過90% NMO 病人會復發，因反覆發作累積視覺、感覺、動作和膀胱失能，是逐漸惡化的疾病。大部分發作和復發會在幾天內惡化至最差，需數週至數月時間恢復且有明顯後遺症，可能造成 NMO 病人預後不佳的危險因子，尚待大型前瞻性研究來確認，包含：前2年復發率、第1次發病嚴重度、發病時年紀較大、可能和其他自體免疫疾病有關 (包含自體免疫抗體狀態)。

NMO 死亡率高，最常見的是因腦幹病變引起繼發神經性呼吸衰竭，在北美、巴西和法國西印度群島的世代研究報告指出 NMO 的死亡率分別為32%、50%和25%，但這些研究可能是較嚴重的案例，若以現今診斷和治療上的進步來看，應可降低 NMO 死亡率。此外，研究顯示 AQP4自體免疫抗體可能可做為病程和預後的標記¹。

伍、結論

NMOSD 近年來陸續受神經醫學領域專家關注，因發現 AQP4自體免疫抗體在其病理學上扮演重要角色，故於診斷共識和疾病認知有進一步發展，MS 和 NMOSD 鑑別診斷及治療上的區隔，可望改善未來病人的預後。目前的病理機轉僅為假說，尚未定論，若能持續研究 NMOSD 促使更了解這類疾病，或許有希望發展出針對 NMOSD 治療的藥物。