不同於傳統的化療和標靶藥品是針對腫瘤，癌症免疫治療是使用自身的免疫系統去對抗癌症，主要對象是治療病人而不是腫瘤。現今癌症免疫治療可分為三個大方向：免疫檢查點抑制劑、疫苗、免疫細胞療法。免疫檢查點抑制劑在臺灣已上市 ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab，其中 ipilimumab 是屬於 CTLA-4抑制劑，而後兩者為 PD-1抑制劑。治療性癌症疫苗可分為完整腫瘤細胞疫苗、腫瘤抗原疫苗、病毒為基礎的疫苗、樹突細胞為基礎的疫苗。免疫細胞療法中最令人期待的是 CAR-T。合併治療是癌症免疫治療的未來主流，例如：併用不同機轉的免疫檢查點抑制劑、免疫治療合併化療或放射線、疫苗併用免疫檢查點抑制劑等。期待在未來數年能夠將癌症免疫治療靈活運用，讓更多患者能夠受惠以及達到治癒癌症的終極目標。

關鍵字： 癌症免疫治療、免疫檢查點抑制劑、疫苗、免疫細胞療法、cancer immunotherapy、immune checkpoint inhibitor

壹、前言

一提到癌症就令人聞風喪膽，患者害怕癌症治療所帶來的痛苦甚至超過恐懼得了癌症。這個現象將隨著新一代癌症免疫治療紀元的到來而有所改變。不同於傳統的化療和標靶藥品是針對腫瘤，癌症免疫治療是喚醒和加強自身的免疫系統去對抗癌症，而不是直接攻擊腫瘤。目前已有一些癌症免疫治療藥品上市，提供癌症病人更安全有效的治療。本文將說明癌症免疫治療的策略和進展。

貳、癌症免疫治療

現今癌症免疫治療可分為三個大方向：免疫檢查點抑制劑、疫苗、免疫細胞療法。

一、免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors, ICIs) 是目前最令人振奮的藥品，可延長病人存活期和效果持久，有不少 ICIs 在全球進行相當多的臨床試驗用於各種癌症，已上市 ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、tremelimumab、blinatumomab，國內現階段有前四個藥品許可證。

T細胞上有許多免疫檢查點，有些是促進它們活化就像踩油門，有些反而是抑制它們就像踩煞車。其中第四類細胞毒殺T細胞抗原 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4，簡稱 CTLA-4) 和第一類程序性細胞死亡蛋白質 (programmed cell death-1，簡稱 PD-1) 是屬於抑制性免疫檢查點，而現今 ICIs 則是抑制 CTLA-4或 PD-1接受器，也就是拿掉煞車，重新喚醒T細胞發揮其抗癌作用¹。此外，當T細胞靠近癌細胞時，癌細胞時常會出現 PD-L1配體，由於 PD-L1和 PD-1結合後導致T細胞無法發揮作用，而 PD-1或 PD-L1抑制劑則可以恢復T細胞原本功能¹。

2011年美國 FDA 核准 CTLA-4抑制劑 ipilimumab 用於治療轉移性黑色素細胞瘤 (melanoma)，自此癌症治療進入新紀元²。資料顯示 ipilimumab 的10年存活率為21%³，這是一重大突破。接下來，PD-1抑制劑 nivolumab 和 pembrolizumab 也被美國 FDA 核准用於治療黑色素細胞瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、何杰金氏淋巴瘤、頭頸癌、泌尿道上皮癌⁴；而 atezolizumab 則是 PD-L1抑制劑已經美國 FDA 核准用於治療泌尿道上皮癌、非小細胞肺癌⁴。PD-1或 PD-L1抑制劑是現階段癌症免疫治療的主幹，有相當多的臨床試驗正在進行中，相信不久的將來會陸續核准用於其他癌症。

當不同機轉的 ICIs 併用時可以得到更大效益，例如 ipilimumab 併用 nivolumab 用在轉移性黑色素細胞瘤患者其2年存活率為64%，比單用 ipilimumab 45%、nivolumab 59%都勝出⁵。未來發展包括 ICIs 合併化療、標靶藥品、放射線、其他癌症免疫治療藥品例如疫苗，其他抑制性免疫檢查點例如 LAG-3、TIM-3抑制劑，以及作用於可以促使T細胞活化的免疫檢查點例如 CD40、OX40、GITR，已有許多臨床試驗正在進行中。

二、癌症疫苗

對於疫苗一詞我們並不陌生，例如流感疫病、B型肝炎疫苗。藉由注射減弱或殺死的病毒或細菌至人體來產生後天免疫，以對抗日後該致病菌的侵犯，用來預防感染或減少嚴重併發症發生。癌症疫苗的機轉也類似，即注射腫瘤抗原以啟動免疫反應抵制癌症。

癌症疫苗可廣義分為預防性和治療性癌症疫苗。預防性癌症疫苗就如同預防傳染病的疫苗一樣可以預防癌症的發生，目前經美國 FDA 核准上市的預防性癌症疫苗有子宮頸癌疫苗和B型肝炎疫苗，由於人類乳頭狀瘤病毒 (human papillomavirus, HPV) 造成子宮頸癌和B型肝炎病毒造成肝癌，所以可針對這兩個病毒製造疫苗來預防癌症發生⁶。治療性癌症疫苗則是刺激免疫反應去對抗已存在的癌症，希望能消滅它，可分為（一）完整腫瘤細胞疫苗：GVAX 疫苗即屬於此類型的疫苗，目前正在進行臨床試驗於許多癌症治療，包括胰臟癌、前列腺癌、乳癌⁷；（二）腫瘤抗原疫苗：針對腫瘤相關抗原 (tumor-associated antigen) 或腫瘤專一抗原 (tumor-specific antigen) 製造的疫苗。腫瘤專一抗原又稱為新生抗原 (neoantigen)，目前此類型疫苗尚無突破性進展；（三）病毒為基礎的疫苗：Prostvac 疫苗是以痘病毒 (poxvirus) 當作載體 (vector)，攜帶前列腺特異性抗原 (prostate-specific antigen，PSA) 基因，用於治療前列腺癌⁸。Imlygic (talimogene laherparepvec，簡稱 T-VEC) 疫苗是利用皰疹病毒 (herpes virus) 經基因工程修飾其 DNA 後，可在癌細胞內複製生長，導致癌細胞爆裂死亡⁹。Imlygic 是局部注射在黑色素細胞瘤附近，此時會直接促使該處腫瘤溶解，又因癌細胞死亡後釋出腫瘤抗原而刺激免疫反應，間接殺死身體其他地方的癌細胞⁹；（四）樹突細胞 (dendritic cell) 為基礎的疫苗：Provenge (sipuleucel-T) 疫苗就是屬於此類型的疫苗，用於治療前列腺癌¹⁰。

三、免疫細胞療法

免疫細胞療法 (adoptive cell therapy, ACT) 又稱為T細胞輸入療法，其流程為自病人血液或腫瘤組織中分離出T細胞，接著在實驗室處理它們，使其大量擴增可以辨識癌細胞的T細胞，最後再輸回病人體內¹¹。為了讓 ACT 發揮最大療效，通常在尚未輸回T細胞前，需要先給予病人高劑量化療，將其體內淋巴球先行殺盡後，再將T細胞輸回病人體內¹¹。目前 ACT 主要有3種方法：

（一）腫瘤浸潤淋巴細胞

從病人腫瘤組織中分離出腫瘤浸潤淋巴細胞 (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs)，然後在實驗室利用 IL-2 (interleukin-2) 將其大量製造後，再輸回病人體內，由於 TILs 會辨認出癌細胞而將其殺死。研究發現使用此方法治療黑色素細胞瘤，有22%的病人之腫瘤完全消失，且其效果至少持續3年以上¹²。

（二）基因工程的T細胞

將病人血液中的T細胞利用基因工程技術改造，使其能夠辨認癌細胞，然後再輸回病人體內。此技術是以特殊病毒當作載體，攜帶腫瘤抗原基因傳送給T細胞。基因工程的T細胞目前有兩種形式：1. T細胞接受器 (T cell receptor, TCR) 進行基因修飾；2. 嵌合抗原接受器 (chimeric antigen receptor, CAR) T細胞 (以下簡稱 CAR-T)¹³。CAR-T 的接受器不同於一般的 TCR，它是由抗體的抗原結合部份和 TCR 產生信號 (signal) 的區域共同組成¹³。CAR-T 的抗體即是針對腫瘤抗原所設計。基因工程T細胞的研發目前大多集中在 CAR-T。

不同於一般T細胞只能辨認與主要組織相容性複合體 (major histocompatibility complex, MHC) 結合的抗原，CAR-T 的優勢是它的作用和 MHC 無關，因此即使癌細胞無 MHC 表現仍然會被 CAR-T 所攻擊，只要癌細胞上有和 CAR-T 相對應的腫瘤抗原存在即可¹³。CAR-T 是相當強悍的免疫“刺客”，它可以一個接著一個找出癌細胞並直接殺死，其模式就如同T細胞攻擊病毒。

現階段大部份的 CAR-T 產品是針對B細胞上的 CD19抗原。臨床試驗顯示 CD19 CAR-T 用於治療源自B細胞之急性淋巴性白血病 (acute lymphoblastic leukemia, ALL) 有相當高的治療反應率，完全反應率甚至可高達90%¹⁴。

四、合併治療：癌症免疫治療的未來

如前所述，CTLA-4抑制劑 ipilimumab 併用 PD-1抑制劑 nivolumab 的成效優於單獨使用個別藥品。免疫治療合併傳統治療例如化療、放射線被認為是強力組合。傳統治療的瓶頸是其治療無法殺光所有癌細胞，因此殘餘的癌細胞終有一天會壯大造成癌症復發。但是免疫治療併用傳統治療則可互補，當傳統治療將腫瘤細胞殺死後，會將腫瘤抗原暴露出來，接著再由免疫治療接手，利用自身的免疫系統來對付殘存癌細胞及之後再次的入侵¹⁵。疫苗併用 PD-1或 PD-L1抑制劑也是有利組合，因為前者可啟動免疫系統，再加上後者拿掉“免疫之煞車”，兩者可相輔相成¹⁵。目前有關癌症免疫治療的臨床試驗多朝向合併治療。

參、結論

癌症免疫治療就是喚醒和加強人體自身最強大的武器即“免疫系統”。隨著一些免疫治療藥物已確定其療效和安全性，帶給病人更好的治療和長期存活，期待在未來數年能夠將癌症免疫治療靈活運用，例如不同策略的免疫治療如何互相整合應用或是合併化療、放射線，讓更多患者能夠受惠以及達到治癒癌症的終極目標。