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Vol. 33 No.4
Dec. 31 2017
中華民國一○六年十二月三十一日出版

癌症免疫治療:癌症治療新紀元


林口長庚紀念醫院藥劑部藥師 鄭吉元、蔡慈貞
林口長庚紀念醫院腫瘤科醫師 張文震

摘要

不同於傳統的化療和標靶藥品是針對腫瘤,癌症免疫治療是使用自身的免疫系統去對抗癌症,主要對象是治療病人而不是腫瘤。現今癌症免疫治療可分為三個大方向:免疫檢查點抑制劑、疫苗、免疫細胞療法。免疫檢查點抑制劑在臺灣已上市 ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab,其中 ipilimumab 是屬於 CTLA-4抑制劑,而後兩者為 PD-1抑制劑。治療性癌症疫苗可分為完整腫瘤細胞疫苗、腫瘤抗原疫苗、病毒為基礎的疫苗、樹突細胞為基礎的疫苗。免疫細胞療法中最令人期待的是 CAR-T。合併治療是癌症免疫治療的未來主流,例如:併用不同機轉的免疫檢查點抑制劑、免疫治療合併化療或放射線、疫苗併用免疫檢查點抑制劑等。期待在未來數年能夠將癌症免疫治療靈活運用,讓更多患者能夠受惠以及達到治癒癌症的終極目標。

關鍵字: 癌症免疫治療、免疫檢查點抑制劑、疫苗、免疫細胞療法、cancer immunotherapyimmune checkpoint inhibitor

壹、前言

一提到癌症就令人聞風喪膽,患者害怕癌症治療所帶來的痛苦甚至超過恐懼得了癌症。這個現象將隨著新一代癌症免疫治療紀元的到來而有所改變。不同於傳統的化療和標靶藥品是針對腫瘤,癌症免疫治療是喚醒和加強自身的免疫系統去對抗癌症,而不是直接攻擊腫瘤。目前已有一些癌症免疫治療藥品上市,提供癌症病人更安全有效的治療。本文將說明癌症免疫治療的策略和進展。

貳、癌症免疫治療

現今癌症免疫治療可分為三個大方向:免疫檢查點抑制劑、疫苗、免疫細胞療法。

一、免疫檢查點抑制劑

免疫檢查點抑制劑 (immune checkpoint inhibitors, ICIs) 是目前最令人振奮的藥品,可延長病人存活期和效果持久,有不少 ICIs 在全球進行相當多的臨床試驗用於各種癌症,已上市 ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab、atezolizumab、tremelimumab、blinatumomab,國內現階段有前四個藥品許可證。

T細胞上有許多免疫檢查點,有些是促進它們活化就像踩油門,有些反而是抑制它們就像踩煞車。其中第四類細胞毒殺T細胞抗原 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4,簡稱 CTLA-4) 和第一類程序性細胞死亡蛋白質 (programmed cell death-1,簡稱 PD-1) 是屬於抑制性免疫檢查點,而現今 ICIs 則是抑制 CTLA-4或 PD-1接受器,也就是拿掉煞車,重新喚醒T細胞發揮其抗癌作用1。此外,當T細胞靠近癌細胞時,癌細胞時常會出現 PD-L1配體,由於 PD-L1和 PD-1結合後導致T細胞無法發揮作用,而 PD-1或 PD-L1抑制劑則可以恢復T細胞原本功能1

2011年美國 FDA 核准 CTLA-4抑制劑 ipilimumab 用於治療轉移性黑色素細胞瘤 (melanoma),自此癌症治療進入新紀元2。資料顯示 ipilimumab 的10年存活率為21%3,這是一重大突破。接下來,PD-1抑制劑 nivolumab 和 pembrolizumab 也被美國 FDA 核准用於治療黑色素細胞瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、何杰金氏淋巴瘤、頭頸癌、泌尿道上皮癌4;而 atezolizumab 則是 PD-L1抑制劑已經美國 FDA 核准用於治療泌尿道上皮癌、非小細胞肺癌4。PD-1或 PD-L1抑制劑是現階段癌症免疫治療的主幹,有相當多的臨床試驗正在進行中,相信不久的將來會陸續核准用於其他癌症。

當不同機轉的 ICIs 併用時可以得到更大效益,例如 ipilimumab 併用 nivolumab 用在轉移性黑色素細胞瘤患者其2年存活率為64%,比單用 ipilimumab 45%、nivolumab 59%都勝出5。未來發展包括 ICIs 合併化療、標靶藥品、放射線、其他癌症免疫治療藥品例如疫苗,其他抑制性免疫檢查點例如 LAG-3、TIM-3抑制劑,以及作用於可以促使T細胞活化的免疫檢查點例如 CD40、OX40、GITR,已有許多臨床試驗正在進行中。

二、癌症疫苗

對於疫苗一詞我們並不陌生,例如流感疫病、B型肝炎疫苗。藉由注射減弱或殺死的病毒或細菌至人體來產生後天免疫,以對抗日後該致病菌的侵犯,用來預防感染或減少嚴重併發症發生。癌症疫苗的機轉也類似,即注射腫瘤抗原以啟動免疫反應抵制癌症。

癌症疫苗可廣義分為預防性和治療性癌症疫苗。預防性癌症疫苗就如同預防傳染病的疫苗一樣可以預防癌症的發生,目前經美國 FDA 核准上市的預防性癌症疫苗有子宮頸癌疫苗和B型肝炎疫苗,由於人類乳頭狀瘤病毒 (human papillomavirus, HPV) 造成子宮頸癌和B型肝炎病毒造成肝癌,所以可針對這兩個病毒製造疫苗來預防癌症發生6。治療性癌症疫苗則是刺激免疫反應去對抗已存在的癌症,希望能消滅它,可分為(一)完整腫瘤細胞疫苗:GVAX 疫苗即屬於此類型的疫苗,目前正在進行臨床試驗於許多癌症治療,包括胰臟癌、前列腺癌、乳癌7;(二)腫瘤抗原疫苗:針對腫瘤相關抗原 (tumor-associated antigen) 或腫瘤專一抗原 (tumor-specific antigen) 製造的疫苗。腫瘤專一抗原又稱為新生抗原 (neoantigen),目前此類型疫苗尚無突破性進展;(三)病毒為基礎的疫苗:Prostvac 疫苗是以痘病毒 (poxvirus) 當作載體 (vector),攜帶前列腺特異性抗原 (prostate-specific antigen,PSA) 基因,用於治療前列腺癌8。Imlygic (talimogene laherparepvec,簡稱 T-VEC) 疫苗是利用皰疹病毒 (herpes virus) 經基因工程修飾其 DNA 後,可在癌細胞內複製生長,導致癌細胞爆裂死亡9。Imlygic 是局部注射在黑色素細胞瘤附近,此時會直接促使該處腫瘤溶解,又因癌細胞死亡後釋出腫瘤抗原而刺激免疫反應,間接殺死身體其他地方的癌細胞9;(四)樹突細胞 (dendritic cell) 為基礎的疫苗:Provenge (sipuleucel-T) 疫苗就是屬於此類型的疫苗,用於治療前列腺癌10

三、免疫細胞療法

免疫細胞療法 (adoptive cell therapy, ACT) 又稱為T細胞輸入療法,其流程為自病人血液或腫瘤組織中分離出T細胞,接著在實驗室處理它們,使其大量擴增可以辨識癌細胞的T細胞,最後再輸回病人體內11。為了讓 ACT 發揮最大療效,通常在尚未輸回T細胞前,需要先給予病人高劑量化療,將其體內淋巴球先行殺盡後,再將T細胞輸回病人體內11。目前 ACT 主要有3種方法:

(一)腫瘤浸潤淋巴細胞

從病人腫瘤組織中分離出腫瘤浸潤淋巴細胞 (tumor-infiltrating lymphocytes, TILs),然後在實驗室利用 IL-2 (interleukin-2) 將其大量製造後,再輸回病人體內,由於 TILs 會辨認出癌細胞而將其殺死。研究發現使用此方法治療黑色素細胞瘤,有22%的病人之腫瘤完全消失,且其效果至少持續3年以上12

(二)基因工程的T細胞

將病人血液中的T細胞利用基因工程技術改造,使其能夠辨認癌細胞,然後再輸回病人體內。此技術是以特殊病毒當作載體,攜帶腫瘤抗原基因傳送給T細胞。基因工程的T細胞目前有兩種形式:1. T細胞接受器 (T cell receptor, TCR) 進行基因修飾;2. 嵌合抗原接受器 (chimeric antigen receptor, CAR) T細胞 (以下簡稱 CAR-T)13。CAR-T 的接受器不同於一般的 TCR,它是由抗體的抗原結合部份和 TCR 產生信號 (signal) 的區域共同組成13。CAR-T 的抗體即是針對腫瘤抗原所設計。基因工程T細胞的研發目前大多集中在 CAR-T。

不同於一般T細胞只能辨認與主要組織相容性複合體 (major histocompatibility complex, MHC) 結合的抗原,CAR-T 的優勢是它的作用和 MHC 無關,因此即使癌細胞無 MHC 表現仍然會被 CAR-T 所攻擊,只要癌細胞上有和 CAR-T 相對應的腫瘤抗原存在即可13。CAR-T 是相當強悍的免疫刺客”,它可以一個接著一個找出癌細胞並直接殺死,其模式就如同T細胞攻擊病毒。

現階段大部份的 CAR-T 產品是針對B細胞上的 CD19抗原。臨床試驗顯示 CD19 CAR-T 用於治療源自B細胞之急性淋巴性白血病 (acute lymphoblastic leukemia, ALL) 有相當高的治療反應率,完全反應率甚至可高達90%14

四、合併治療:癌症免疫治療的未來

如前所述,CTLA-4抑制劑 ipilimumab 併用 PD-1抑制劑 nivolumab 的成效優於單獨使用個別藥品。免疫治療合併傳統治療例如化療、放射線被認為是強力組合。傳統治療的瓶頸是其治療無法殺光所有癌細胞,因此殘餘的癌細胞終有一天會壯大造成癌症復發。但是免疫治療併用傳統治療則可互補,當傳統治療將腫瘤細胞殺死後,會將腫瘤抗原暴露出來,接著再由免疫治療接手,利用自身的免疫系統來對付殘存癌細胞及之後再次的入侵15。疫苗併用 PD-1或 PD-L1抑制劑也是有利組合,因為前者可啟動免疫系統,再加上後者拿掉免疫之煞車”,兩者可相輔相成15。目前有關癌症免疫治療的臨床試驗多朝向合併治療。

參、結論

癌症免疫治療就是喚醒和加強人體自身最強大的武器即免疫系統”。隨著一些免疫治療藥物已確定其療效和安全性,帶給病人更好的治療和長期存活,期待在未來數年能夠將癌症免疫治療靈活運用,例如不同策略的免疫治療如何互相整合應用或是合併化療、放射線,讓更多患者能夠受惠以及達到治癒癌症的終極目標。

 

 

 

Cancer Immunotherapy: A New Era in Cancer Treatment

Chi-Yuan Cheng1, Tzu-Cheng Tsai1, Wen-Cheng Chang2
Department of Pharmacy, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou1
Department of Oncology, Chang Gung Memorial Hospital, Linkou2

Abstract

Unlike conventional chemotherapy and targeted therapy for cancer, cancer immunotherapy is to harness the power of our own immune system to fight cancer rather than to combat the tumor directly. Today’s cancer immunotherapy can be divided into three major directions: immune checkpoint inhibitors, vaccines, and adoptive cell therapies. Three immune checkpoint inhibitors had been approved in Taiwan, namely, ipilimumab, nivolumab, and pembrolizumab which ipilimumab belongs to the CTLA-4 inhibitor and the latter two are PD-1 inhibitors. Therapeutic cancer vaccines include whole tumor cell vaccines, tumor antigen vaccines, virus-based vaccines, and dendritic cell-based vaccines. Among adoptive cell therapies, CAR-T is the most intriguing. The future of the mainstream cancer immunotherapy is combination therapy, for example, combination cancer immunotherapies with different mechanisms, immunotherapies plus chemotherapy and radiation, and vaccines plus immune checkpoint inhibitors. More flexible application of cancer immunotherapy needs to be done to bring the benefits of immunotherapy to more types of cancer and more patients, and achieve the ultimate goal of cancer cure.

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