慢性心衰竭是一個常導致住院並伴隨高死亡率的疾病，血管張力素轉換酶抑制劑 (angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI)、β-阻斷劑和礦物皮質類固醇受體拮抗劑等能改善預後，是收縮功能不全心臟衰竭的標準用藥，2016年美國心臟學會心臟衰竭治療指引納入二個新的藥品-血管張力素受體/腦啡肽酶抑制劑 valsartan/sacubitril 和心臟節律電流 (If) 抑制劑 ivabradine。由臨床試驗證實 valsartan/sacubitril 可有效減少低收縮分率心衰竭病人的死亡率和心衰竭住院率，ivabradine 可改善心臟衰竭導致的住院率，新藥提供心衰竭病人治療的多重選擇。

關鍵字： 慢性心衰竭、valsartan/sacubitril、ivabradine

壹、前言

慢性心衰竭是一個複雜、系統性多重器官症候群，由於心室無法提供足夠心輸出量至身體組織以維持末梢器官代謝需求的疾病，臨床上典型症狀表現為呼吸困難、水腫和疲倦，症狀大部分出自於左心室功能不全，當左心室射出率 (left ventricular ejection fraction, LVEF) 小於40即定義為低收縮分率心衰竭 (heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)^1,2，慢性心衰竭降低心臟功能容量和生活品質，增加因處理相關症狀而反覆住院風險，最終因心肌衰竭或惡性心律不整而死亡，是許多心血管疾病共同的最後終點。使用藥物阻斷過度活化的腎素-血管張力素-醛固酮系統 (renin-angiotensin-aldosterone, RAAS)、交感神經等神經內分泌和減緩心跳是治療 HFrEF 的主要用藥，可減輕症狀、改善生活品質、預防住院及減少死亡率¹。2016年美國心臟學會/美國心臟協會 (American college of cardiology/American heart association, ACC/AHA) 更新的心衰竭臨床治療指引，加入二個治療 HFrEF 的新藥 valsartan/sacubitril 和 ivabradine，以下摘要這兩種藥品的作用機轉、重要試驗及治療指引建議。

貳、 Valsartan/sacubitril (LCZ696, Entresto)

體液或壓力過多使心臟壁內壓力增高，促使心房和心室細胞合成並分泌心房排鈉利尿胜肽 (atrial natriuretic peptide, ANP) 和腦排鈉利尿胜肽 (brain natriuretic peptide, BNP)，排鈉利尿胜肽系統 (natriuretic peptides system, NPs) 與造成惡化心衰竭的 RAAS 作用相反，於腎臟有利鈉、利尿效果，能擴張血管並抑制心臟肥厚與纖維化，但 ANP 和 BNP 會被腦啡肽酶 (neprilysin) 分解變成無活性的片段，緩胜肽 (bradykinin)、內皮素、血管張力素II及腎上腺髓質素也受 neprilysin 裂解，因此抑制 neprilysin 雖可減少 NPs 被分解，但會增加血管張力素II濃度，因此合併血管張力素受體拮抗劑 (angiotensin receptor blocker, ARB) 對心衰竭有相輔相成的作用，並可減少血管性水腫 (angioedema) 風險。Valsartan/sacubitril 是第一個被核准上市的血管張力素受體/腦啡肽酶抑制劑 (angiotensin-receptor/neprilysin inhibitor, ARNI) 類藥物，同時抑制 ARB 和增強 NP 系統的雙重效用，valsartan 阻斷血管張力素作用、抑制血管收縮、降低血壓、減少醛固酮及延緩心臟肥大；而 sacubitril 抑制 neprilysin 作用，減少 NPs 被分解，因此可擴張血管、排鈉利尿及抑制心肌纖維化 (圖一)^3-5。

一、藥品動力學

Entresto 為 valsartan 和 sacubitril 以1:1莫耳比組成，口服給藥後 Entresto 溶離成 valsartan 和 sacubitril，sacubitril 為一前驅藥，快速轉換成活性物 LBQ657，valsartan 只有少量會代謝，約20%的劑量會轉為代謝物，平均排除半衰期 LBQ657為10.5小時和 valsartan 9.9小時，腎功能不佳和輕度至中度肝功能異常會增加 LBQ657和 valsartan 曲線下面積，因此重度腎功能不佳 (eGFR < 30 mL/min/1.73 m²) 或中度肝功能不全 (Child-Pugh B 級) 需調整起始劑量。Sacubitril (主要為 LBQ657) 有52-68%由尿液排出，37-48%經糞便排除，valsartan 及其代謝物13%由尿液排出，86%經糞便排除^6,7。

二、臨床試驗

在第三期大型研究 PARADIGM-HF 中，納入紐約心臟協會 (New York Heart Association, NYHA) 心臟功能分級第二級至第四級 (class II-IV) 併有 LVEF ≤ 4 0%，已服用穩定劑量的β-阻斷劑及相當於每天10 mg enalapril 之 ACEI 或 ARB 類藥品的病人。共8,442位隨機分派至 LCZ696及 enalapril 兩組，4,187位接受 LCZ696 (目標劑量200 mg 每日二次)，有4,212位接受 enalapril (目標劑量10 mg 每日二次)，納入病人其心臟功能主要為 NYHA class II (70%) 和 class III (24%)，90%病人服用β-阻斷劑、醛固酮阻斷劑56%及毛地黃佔30%，二組的基本特性除了使用醛固酮阻斷劑 (54.2% vs. 57%, p = 0.01) 與毛地黃 (29.2% vs. 31.2%, p = 0.04) 有顯著差異外，其他基本特性並無明顯不同，主要療效指標為心因性死亡和因心衰竭住院。在追蹤中位數27個月後，結果顯示相較於 enalapril，LCZ696顯著降低心因性死亡和首次因心衰竭住院事件相對風險20%(21.8% vs. 26.5%，[hazard ratio] HR 0.80; 95% CI 0.73-0.87; p < 0.001)、總死亡風險16%(17.0% vs. 19.8%，HR 0.84; 95% CI 0.76-0.93; p < 0.001)、心血管死亡風險20%(13.3% vs. 16.5%; HR 0.80; 95% CI 0.71-0.89; p < 0.001)、首次因心衰竭住院風險21%(12.8% vs. 15.6%; HR 0.79; 95% CI 0.71-0.89; p < 0.001)(表一)^4,8，並有效改善心衰竭的症狀和身體活動限制 (p = 0.001)。在副作用方面，LCZ696較常發生有症狀低血壓 (14% vs. 9.2%, p < 0.001)、收縮壓低於90 mmHg 伴有低血壓症狀 (2.7% vs. 1.4%, p < 0.001) 和血管性水腫 (0.45% vs. 0.24%, p = 0.13)，但 LCZ696較少發生血清肌酐酸上升高於2.5 mg/dL 之腎功能異常 (3.3% vs. 4.5%, p = 0.007)；因副作用而需停藥部分，LCZ696較常因低血壓而停藥 (0.9% vs. 0.7%, p = 0.38)，但較少因腎功能不全 (0.7% vs. 1.4%, p = 0.002) 和高血鉀 (0.3% vs. 0.4%, p = 0.56) 而需停藥⁸。

 

表一 LCZ696 (valsartan/sacubitril) 與 ivabradine 之臨床試驗結果^4,8,9

 

三、臨床應用

Valsartan/sacubitril 建議起始劑量為100 mg 每日兩次，依據患者耐受情況於2-4週後調整劑量，目標劑量為200 mg 每日兩次，重度腎功能不佳 (eGFR < 30 mL/min/1.73 m²) 或中度肝功能不全 (Child-Pugh B 級) 建議起始劑量為50 mg 每日兩次。健保給付條件為慢性心衰竭患者 NYHA class II 或 class III，低收縮功能分率 (LVEF ≤ 35%)，經 ACEI 或 ARB 及合併β-阻斷劑穩定劑量治療達4週以上，仍有症狀者。根據2016年 ACC/AHA 心臟衰竭治療指引針對結構性心臟疾病 (stage C)、有 NYHA class II-III 心衰竭症狀的慢性低收縮分率心衰竭病人，強烈建議使用腎素-血管收縮素系統抑制劑，ACEI (建議等級 I；證據等級A) 或 ARB (建議等級 I；證據等級 A) 或 ARNI (建議等級 I；證據等級 B-R (randomized))，合併經實證證實的β-阻斷劑 (bisoprolol、carvedilol、metoprolol succinate extended release) 和醛固酮拮抗劑 (spironolactone、eplerenone) 可以減少發病率和死亡率。ARNI (valsartan/sacubitril) 建議用於有心衰竭症狀、能耐受 ACEI 或 ARB 之慢性心衰竭病人，作為替代 ACEI 或 ARB 之藥品，以進一步降低發病率和死亡率 (建議等級 I；證據等級 B-R)¹⁰。於接受 valsartan/sacubitril 期間應監測血壓、腎功能和血鉀及應避免併服非類固醇消炎藥、鹽替代品和鉀補充劑，也不應與 ACEI 併用，開始使用 valsartan/sacubitril 至少要和最後一劑 ACEI 間隔36小時，並禁止用於曾有血管性水腫病史者，因會對胎兒造成傷害，若發現懷孕，應儘速停藥^6,7。而英國國家健康暨照護卓越研究院 (National Institute for Health and Care Excellence, NICE) 在2016年對 valsartan/sacubitril 的建議僅適用於左心室射出分率 (LVEF) ≤ 35%、NYHA class II 至 IV 級，且需已有服用穩定劑量 ACEI 或 ARB 類藥物仍有慢性低收縮功能分率心衰竭症狀病人之治療選擇，但並不建議用於未經 ACEI/ARB 類藥品治療的病人¹¹。

參、Ivabradine (Coralan)

休息時心跳每分鐘 ≥ 70-75下是低收縮分率心衰竭的危險因子，心率提高增加心臟氧需求、進而造成心肌細胞傷害、降低心收縮力和心肌異常肥厚，休息時心跳大於每分鐘70下增加心血管死亡1.3倍^5,12，因此心跳減緩被當作是一治療目標。而β-阻斷劑不僅降低心跳，因同時有減弱心臟收縮力 (negative inotropic) 和降血壓效果，造成許多病人無法耐受來達到治療目標；而 ivabradine 選擇性抑制心臟竇房結的超級化激活環核苷酸門控 (hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated, HCN) 通道，抑制心臟節律電流 (funny current, If) 延長舒張期去極化，減緩竇房結放電使心率變慢，但不影響血壓、心收縮力或心臟再極化^13,14。因此沒有心房纖維顫動，處於正常竇性心律且服用目標劑量或無法容忍最高劑量的β-阻斷劑，仍未達良好控制有症狀需降低心跳的病人，ivabradine 可提供單純減緩心跳的輔助治療。

一、藥品動力學

Ivabradine 於腸和肝進行首渡代謝效應，口服絕對生體可用率約40%，食物延遲吸收近1小時並增加血漿濃度20-40%，所以建議隨餐服用，由 CYP3A4代謝成同等藥效的活性代謝物，代謝物再被 CYP3A4代謝，約4%原型由腎臟清除，有效半衰期為6小時⁷。Ivabradine 雖缺乏直接引起多型性心室心搏過速 (torsadogenic) 的可能性，仍應避免併用會延長 Q-T 間距之藥品。與中效至強效 CYP3A4抑制劑和與引起電解質異常有關藥品併用 (如利尿劑) 可能增加多型性心室性心律不整 (torsades de pointes) 風險⁶。

二、臨床試驗

在 SHIFT 隨機、雙盲，安慰劑對照研究中，納入 LVEF ≤ 35%、NYHA class II-IV、竇性心律且休息時心跳 ≥ 70下/分鐘、過去一年內曾因心衰竭住院，已在使用含β-阻斷劑 (若耐受) 穩定背景治療的慢性心衰竭病人，將6,558位病人隨機分成兩組，3,241人接受 ivabradine，3,264人接受安慰劑，ivabradine 起始劑量為5 mg 每日二次，依據心跳情況調整劑量，目標心率為50-60次/分鐘，劑量範圍2.5 mg 每日二次至7.5 mg 每日二次，主要療效指標為比較加上 ivabradine 的心血管死亡或心衰竭惡化住院之複合事件，追蹤中位時間22.9個月，結果顯示相較於安慰劑，ivabradine 顯著降低主要複合終點18%(24% vs. 29%; HR 0.82; 95% CI 0.75-0.9; p < 0.0001)、心衰竭惡化住院率26%(16% vs. 21%; HR 0.74; p < 0.0001)、減少心衰竭死亡相對風險26%(3% vs. 5%; HR 0.74; p = 0.014)，但無改善總死亡率 (16% vs. 17%, HR 0.90;p = 0.092)(表一)^4,9，一年後校正安慰劑後心跳降低9.1下/分鐘，研究結束時心跳差異是8.1下/分鐘⁹。將納入 SHIFT 試驗時心跳基礎值 ≥ 75下/分鐘族群進行次分析，結果發現相較於安慰劑，ivabradine 可顯著改善心血管死亡或心衰竭惡化住院 (27% vs. 33%, HR 0.76, 95% CI 0.68-0.85, p < 0.0001)，並降低總死亡率 (17% vs. 19%, HR 0.83, 95% CI 0.72-0.96, p = 0.0109)¹⁵。在不良事件方面，ivabradine 嚴重副作用事件較少 (3388件 vs. 3847件, p = 0.025)，但 ivabradine 較常發生有症狀的心跳緩慢 (5% vs. 1%, p < 0.0001)、心房顫動 (9% vs. 8%, p = 0.012)、光幻視 (phosphenes) 及 (3% vs. 1%, p < 0.0001) 及視力模糊 (1% vs. < 1%, p = 0.042) ⁹。

三、臨床應用

Ivabradine 抑制竇房結的心臟節律電流通道以減緩心跳，因此只能用於竇性心律的病人¹，根據2016年 ACC/AHA 心衰竭治療指引中，建議 ivabradine 用於結構性心臟疾病 (stage C)、左心室低收縮分率 (LVEF ≤ 35%)、有 NYHA class II-III 心衰竭症狀之慢性穩定心臟衰竭病人，合併含最大耐受劑量β-阻斷劑、ACEI 或 ARB 和醛固酮拮抗劑等指引建議用藥、竇性心律且休息時心跳 ≥ 70下/分鐘，可有助益於減少心衰竭住院率 (建議等級 class IIa，證據等級 B-R)¹⁰。建議起始劑量為5 mg 每日二次，依據靜態心跳或臨床症狀進行劑量調整，心跳持續高於60下/分鐘可增加劑量至7.5 mg 每日二次，若心跳持續低於50下/分鐘或出現頭暈、疲倦或低血壓等心跳緩慢症狀，則需降低劑量至2.5 mg 每日二次或甚至停藥，心跳在50-60次/分鐘則維持5 mg 每日二次¹⁴。衛生福利部適應症為治療紐約心臟協會 (NYHA) 分級第 II 到 IV 級、收縮性功能不全、竇性心律且每分鐘心跳速率 ≥ 75的慢性心衰竭患者，可與標準療法併用 (應含最大可耐受劑量之β-阻斷劑)，或用於對β-阻斷劑為禁忌症時。而其健保給付條件為慢性心衰竭患者具 NYHA class II 或 class III、心臟收縮性功能不全且 ejection fraction ≤ 35%、為竇性心率及每分鐘心跳速率 ≥ 75並對使用β-阻斷劑為禁忌症或不耐受的病人。Ivabradine 因部分抑制視網膜電流 (Ih) 可能造成視覺障礙，使用上需注意突然的光線變化會誘發視覺障礙，通常發生於開始治療的前2個月內，多數病人降低劑量或停藥會改善；但若發生心律不整副作用則應停藥^6,14。

肆、結語

Valsartan/sacubitril 和 ivabradine 為兩類新作用機轉藥品，皆適用於左心室低收縮分率有 NYHA class II-IV 臨床症狀之慢性心衰竭病人，valsartan/sacubitril 由 PARADIGM-HF 臨床試驗中證實與 enalapril 相比，顯著降低20%心血管死亡或心衰竭住院率相對風險，臨床上用於已服用穩定劑量 ACEI 或 ARB 及合併β-阻斷劑，仍有症狀之慢性心衰竭病人，可作為 ACEI 或 ARB 之取代藥品，使用上應注意低血壓及血管性水腫等不良反應。Ivabradine 在 SHIFT 臨床試驗於標準治療中再加上 ivabradine 可有效減少26%因心衰竭住院相對風險，臨床建議 ivabradine 合併含β-阻斷劑最大耐受劑量的標準治療，用於竇性心律、休息時心跳仍大於70下/分鐘之有症狀慢性心衰竭病人，以改善心衰竭住院率，使用上應監測心跳率，並注意視覺障礙及心房顫動等不良反應。