Ramelteon 是第一個選擇性褪黑激素受體活化劑，美國食品藥物管理局核准用於治療入睡困難型的失眠。特異性地作用於 melatonin-1(MT-1) 和 melatonin-2(MT-2) 褪黑激素受體，對 gamma-aminobutyric acid (GABA) 受體複合物沒有作用。DSM-IV 將失眠分為入睡困難、睡眠難以持續或容易早醒，能影響病人的生活品質、社會功能。在安慰劑對照試驗中證實 ramelteon 在慢性失眠患者的療效和安全性。研究顯示使用8 mg 的 ramelteon 可減少入睡時間，但對於睡眠效率、睡眠品質沒有改善。

建議在睡前30分鐘服用 ramelteon。由於 ramelteon 經肝臟中代謝，因此重度肝損傷者不能使用，中度肝損傷者應謹慎使用。常見的不良事件在這些研究中包括頭痛、疲勞、眩暈、嗜睡，但沒有發生反彈失眠或停藥的戒斷症狀。短期使用 ramelteon 可改善入睡困難的睡眠障礙，然而仍須要長期的研究證實臨床療效。

關鍵字： 失眠、ramelteon、褪黑激素、melatonin

壹、前言

Ramelteon (Rozerem) 是三環合成的褪黑激素類似物，2005年被美國食品和藥物管理局 (Food and Drug Administration；FDA) 批准治療失眠症¹。Ramelteon 是一種選擇性的褪黑激素-1(melatonin-1；MT1) 和褪黑激素-2(melatonin-2；MT2) 受體活化劑²，主要對 MT1和 MT2受體有高親和力，對其他中樞神經系統的受體親和力非常低 (如 gamma-aminobutyric acid；GABA 受體)¹。且與褪黑激素相比，ramelteon 具有更大的親脂性，容易進入組織¹。

失眠是現今社會很普遍的問題，然而長期的失眠會影響情緒、記憶、日常工作表現，是需要關注的重要課題。失眠的定義為即使在適當的環境且有機會睡覺的情況下，仍出現入睡困難、難以持續睡眠、提早醒來或即使沒有上述症狀但睡眠醒來後仍覺得沒有睡飽³。失眠的盛行率調查，國外的研究結果顯示一年約有30-40%的人曾出現短期失眠⁴(常見因特殊事件引起，例如疾病、家人過世，時間短於30天)⁵，另外有高達10-15%患有長期失眠 (可能與內科其他疾病、原發性失眠或精神疾病等相關，會持續超過30天)⁵。

根據2017年美國睡眠醫學會 (American Academy of Sleep Medicine；AASM) 發表的治療準則，ramelteon 建議用於入睡困難的失眠，有助於減少入睡時間 (sleep latency)，然而無法幫助增加睡眠品質 (quality of sleep)³。在台灣，ramelteon 經衛生福利部核准的適應症為治療入睡困難型失眠，然而尚不屬於健保給付藥品，須自費購買。本文將論述 ramelteon 與其他褪黑激素受體活化劑的比較，ramelteon 的藥理特性、臨床研究療效、安全性評估，及失眠的衛教事項，提供醫療人員作為治療上的參考。

貳、與其他褪黑激素受體活化劑的比較

褪黑激素受體 (melatonin receptors) 位於下視丘的視交叉上核 (suprachiasmatic nucleus)，藉由感受光線調整日夜週期。褪黑激素在循環中的半衰期很短約只有半小時，目前未核准作為藥物使用，在美國以保健食品作販售⁵。其受體活化劑開發為多種化合物，比較見表一^6,7。

 

表一 褪黑激素受體活化劑之比較^6,7

 

參、Ramelteon 的藥理特性

主要論述 ramelteon 的藥物動力學、與其他藥品的交互作用、在特殊族群的考量。

一、藥物動力學

口服後快速吸收，約45分鐘達到血中濃度波峰。總吸收率 ≧ 84%，然而因首渡效應，其絕對身體可用率 (absolute bioavailability) < 2%。血清中蛋白結合率約82%，藥物親脂性高，容易進入組織中，平均分佈體積為73.6 L⁵。

經由肝臟的 CYP1A2、CYP2C9、CYP3A4代謝，代謝產物有 M-I、M-II、M-III、M-IV，其中 M-II 具藥理活性，可延長藥物作用的半衰期達5小時，是與褪黑激素不同處，因而可作為藥物使用⁵。Ramelteon 排除快速，半衰期約1.36小時，其中84%經由尿液排出，4%經糞便排除，另有0.1%以原型藥排出⁵。

二、藥物交互作用

Ramelteon 主要經由肝臟代謝，併用誘導劑或抑制劑時會影響血中濃度。研究證實併用 CYP1A2抑制劑 fluvoxamine，ramelteon 的血中濃度會增為100倍；併用 CYP2C9抑制劑 fluconazole、CYP3A4抑制劑 ketoconazole 都有血中濃度上升的問題¹。若併用 CYP 誘導劑 rifampin，則觀察到 ramelteon 的血中濃度下降¹，臨床上建議避免合併使用。

三、特殊族群的考量⁵

用於老年患者，可安全使用8 mg 的劑量，不須作劑量調整。上市前研究以16 mg 用於腎功能受損者，顯示安全不須劑量調整；而用於肝臟損傷的病人，輕度肝臟患者血中濃度增加近4倍，中度肝損傷增加10倍以上，故建議在中度肝臟疾病者須謹慎使用，不應使用於重度肝損傷者。

肆、臨床研究療效

Ramelteon 的療效研究，主要以安慰劑為對照組，以2017年 AASM 發表的治療準則中的薈萃分析結果評估療效，結果比較見表二^2,3。薈萃分析的研究共有四個，對象皆為慢性原發性失眠 (chronic primary insomnia) 的病人，追蹤療效與安全性³：一、Kohoaka 等人 (2011)，使用4、8、16、32 mg 的 ramelteon 或安慰劑在日本病人。二、Mayer 等人 (2009)，長期持續使用8 mg 的 ramelteon 或安慰劑，在第1週及第1、3、5、6個月追蹤。三、Roth 等人 (2007)，使用4、8 mg 的 ramelteon 或安慰劑，分三個週期，週期間中斷藥物治療，每次使用兩個晚上記錄使用情形。四、Zammit 等人 (2007)，使用8、16 mg 的 ramelteon 或安慰劑，持續使用在第1.3.5週追蹤差異性。

雖然收案病人間異質性高 (heterogeneity)，精確性偏低，且研究有商業相關贊助，影響中立性，因而研究證據等級降低³；然而治療的優勢是高於潛在危害，故 AASM 建議8 mg 的 ramelteon 可用於治療入睡困難的失眠。

 

表二 Ramelteon 臨床療效比較^2,3

 

伍、安全性評估

過去研究顯示常見的不良反應包括疲勞、頭痛、眩暈和嗜睡；在2009年 Mayar 的研究中僅有一例發生白血球減少症，可能與藥物相關³。一般常用治療失眠的藥物多作用在 GABAA 受體，如 benzodiazepines 類藥物，引起各種副作用，包括次日宿醉 (next-day hangover)，短暫的認知和記憶障礙，停藥後反彈性失眠，依賴性增加，藥物濫用¹。Ramelteon 不會影響 GABAA 受體¹，Mayer 等人使用 ramelteon 六個月的研究結果，停藥後沒有反彈性失眠或停藥的戒斷症狀發生³。更長遠的安全性資料，須持續追蹤臨床使用情形。

陸、失眠的衛教事項

失眠的非藥物治療有很多選擇，其中正確的睡眠習慣也是很重要的，包括^4,9：一、每天盡量固定時間睡覺、起床，養成睡眠習慣。二、想睡再睡，不強迫自己上床睡覺。非睡覺的時間避免躺床或睡覺。三、避免刺激性食物 (如茶、咖啡、酒、香菸等)，只有早晨才能食用有咖啡因的食物，下午後避免喝酒，睡前避免吸菸。四、睡前避免飢餓，也不要吃太飽。五、維持舒適的睡眠環境 (昏暗的燈光、減少噪音的干擾)。六、避免在睡前使用手機，降低光線干擾。七、增加在白天的活動量，睡前避免激烈運動。睡前可泡個熱水澡幫助肌肉放鬆入睡。

柒、結語

失眠是一個很常見的症狀，與生活品質息息相關。失眠包括入睡困難、難以持續睡眠、容易提早醒來⁴。Ramelteon 核准用於入睡困難型的失眠，研究顯示可減少入睡時間，且不會出現停藥後的反彈性失眠、藥物依賴的情形¹。建議在睡前給予8 mg 的 ramelteon，不可與高脂肪或食物併用，中度肝損傷須謹慎使用，重度肝損傷者禁用⁵。衛教病人養成正確的睡眠習慣，並使用合適的藥物治療，更可有效改善失眠。