糖尿病人口數目逐年攀升，主要病人為第二型糖尿病人，因血糖控制不良導致的併發症仍是這個疾病的致死主要因素。第二型糖尿病人雖然不需要依賴注射胰島素存活，但是多數人仍在某個階段需開始注射胰島素以期達到較佳的血糖控制目的。速效型胰島素提供便利性，而長效型胰島素製劑 (Insulin glargine 及 Insulin detemir) 提供基礎胰島素濃度，主要是協助維持兩餐之間及夜間的血糖穩定，但卻不宜與速效型製劑合併。剛上市的 Insulin degludec 具有超長效作用，且可以與速效型製劑或是與 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 製劑混合注射提供相對的方便性，相較起其他兩個長效性型胰島素製劑其個體之間差異小且安全性亦無差異。

關鍵字： 糖尿病、胰島素製劑、insulin degludec

壹、 前言

根據世界衛生組織 WHO (World Health Organization) 的統計，2016年4月6日宣告全球約有4億2千2百萬的人口罹患糖尿病是20年前的一倍多，且國際糖尿病聯盟 (International Diabetes Federation) 預估至2040年糖尿病人口數更可上升至6億4千2百萬人。由此可知降血糖藥物的需求會日益遽增，良好血糖控制的目的在降低第一型及第二型糖尿病病人的慢性併發症之發生風險。第一型糖尿病的降血糖藥物主要為胰島素製劑，第二型糖尿病則有較多不同作用機轉的藥物選擇 (表一)¹，當這些藥物使用劑量達最大劑量後仍無法有效控制血糖值時，注射型的降血糖方式便是另一種選擇 (表二)¹。第二型糖尿病人對注射胰島素的接受度一般而言偏低，大多數的原因歸納包括方便性、低血糖副作用、克服自我注射心理障礙等。

 

 

胰島素製劑依其產生作用之速度可分為降低飯後血糖 (bolus) 及基礎血糖控制 (basal) 製劑 (表三)¹。前者有速效型、短效型、混合型及中長效型，後者有長效型及超長效型。兩餐之間以及夜間血糖控制需要長效或超長效胰島素製劑，這些製劑對於血糖控制及降低慢性併發症的風險都有其優勢存在。Insulin glargine 及 Insulin detemir 是較早開始使用的長效人類胰島素製劑，雖然其半衰期長且無最高血中濃度，可提供平穩的血中胰島素濃度以穩定血糖，但這些製劑在個體之間的藥物動力學及藥理學作用上的差異性偏大，以至於每個人所需注射的頻次不一定限於一天兩次或一次。基於此因素，新一代的胰島素製劑 Insulin degludec 改良了這些困擾因素，提供真正超長效作用的胰島素製劑。這個超長效胰島素製劑於2015年1月在全世界許多地區，包括亞洲的日本、香港及南韓，都已陸續上市。本篇論文將綜合有關 Insulin degludec 在藥物結構、作用及臨床試驗結果提供讀者有關新胰島素製劑 Insulin degludec 的概觀。

 

表三 胰島素製劑其作用時間與特性¹

 

貳、 Insulin degludec 結構與藥物動力學關係

Insulin degludec 屬於類人體胰島素，是使用釀酒酵母重組 DNA 技術和化學修飾製備，這個藥物的結構與人類胰島素的差異在於胰島素B鏈末端上的第30個胺基酸 (絲氨酸) 上被去除，並在第29個胺基酸 (離胺酸) 接上 L-g-glutamic acid 當作鍵結之後再連結一條含16碳的脂肪酸 (圖一)²。

  

Insulin degludec 的長效作用原理有兩種機制，首先製劑本身是製備在含有酚 (phenol) 及鋅的溶液中，胰島素分子以雙-六聚體 (di-hexamers) 分子狀態呈現，一旦被注射進入人體皮下的組織間液後，溶液中的酚會快速消散並形成穩定的多六聚體分子狀態，隨後分子結構中的鋅也慢慢擴散消散後，導致這些六聚體胰島素分子漸進性的被降解成單一分子型態而被吸收進入血液循環之中，這個吸收方式提供了緩慢且維持血中胰島素濃度的第一道機制³。進入循環中的胰島素藉由其結構上的脂肪酸鏈可以與血清白蛋白結合，其結合率高達99%，因此產生了 Insulin degludec 第二個長效的作用機制⁴。雖然 Insulin degludec 與血清白蛋白結合率高達99%，但因其血中濃度相對於血清白蛋白的差距懸殊 (> 10,000倍)，因此 Insulin degludec 對其他與血漿蛋白結合率高的藥物的影響並不大⁴。相較於 Insulin glargine 的 pH 值依賴性質或 Insulin detemir 的局部血漿蛋白結合作用，Insulin degludec 提供了一個更長且較穩定血中濃度的機制 (圖二)³。

 

 

Insulin degludec 皮下注射產生半衰期約長達25小時的作用^5,6，而血中濃度穩定狀態可長達42小時^4,5,7，且血中濃度在24小時區間的分布是相對一致⁵。一天一次注射 Insulin degludec，血中濃度在三天內達穩定狀態⁵，因此一天一次的 Insulin degludec 注射頻率可以提供安全且有效的血糖控制。除了長效性之外，個體之間的差異性也是須被關注的議題。在第一型糖尿病人的血液濃度發現，Insulin degludec 在個體間的差異比 Insulin glargine 少4倍之多⁷，而在第二型糖尿病人中的24小時期間的血中濃度也相對平穩⁵。

長效型胰島素製劑 Insulin glargine 和 Insulin detemir 均不建議與其他胰島素製劑混合使用，這是因為長效型胰島素製劑會導致速效型胰島素製劑的速效作用被延遲。新型胰島素製劑 Insulin degludec 是否可以免除這個困擾而提供病人更便利的注射型式？第一個混合製劑是 Insulin degludec: Insulin aspart 以70:30的比例混合，在第二型糖尿病人測試中發現一天注射兩次這種混合製劑所產生的低血糖風險比起其他預混合製劑低⁸。在第一型糖尿病的胰島素治療上一天一次 Insulin degludec: Insulin aspart 混合劑再加上三餐胰島素的注射可減少注射的不便利性⁹。Insulin degludec 也可以與非胰島素製劑混合，如 GLP-1受體作用劑 (liraglutide)，這個混合劑型同時保留兩種藥物的特質，在第二型糖尿病人提供了空腹及飯後血糖控制的優勢¹⁰。Insulin degludec: liraglutide 混合劑比單獨使用 Insulin degludec 不會產生體重上升，亦可改善單獨使用 liraglutide 時所產生的腸胃道的副作用，尤其是噁心的問題¹¹。Insulin degludec: liraglutide 混合劑只需一天注射一次，對於第二型糖尿病人的使用更便利，這個製劑已經在歐洲上市¹²。因此，Insulin degludec 可與其他注射型降血糖藥物混合可能為其產品之優勢之一。

參、 Insulin degludec 的臨床試驗療效及安全性考量

在第一型糖尿病的有效性及安全性：52週的臨床試驗比較 Insulin degludec 和 Insulin glargine 的結果發現，兩者在降低飯前血糖作用相仿，產生低血糖情形也相似，唯有使用在 Insulin degludec 的病人相產生夜間低血糖風險相對少，此差異具有統計學上的意義¹³。

在第二型糖尿病的有效性及安全性：在長達18個月的臨床試驗比較 Insulin degludec 和 Insulin glargine 的結果發現，兩者之間的有效性並無明顯差異，HbA1c 的減少大約都有1%。在安全性上，產生低血糖或嚴重低血糖的案例，兩種製劑之間也無明顯差異，但是夜間發生低血糖的案例是使用 Insulin glargine 的案例明顯比較多¹⁴。

目前臨床上建議 Insulin degludec 是使用在18歲以上的第一型或第二型糖尿病的成年人，注射後的有效降血糖時間超過24小時，注射部位不會影響作用效果。在第一型糖尿病人者建議 Insulin degludec 與一個速效胰島素一天注射一次，而第二型糖尿病人者 Insulin degludec 則可以單獨使用、與一個速效劑、與口服降血糖藥或與 GLP-1受體作用劑藥物合併使用。一般而言，具有胰島素阻抗性的第二型糖尿病人者對於 Insulin degludec 的需求劑量也會比第一型糖尿病人較高。

Insulin degludec 的劑量調整建議是以一週一次，每次2個國際單位。與 Insulin glargine 一樣都是建議一天給藥一次，建議病人每天相同時間注射藥品，但是 Insulin degludec 可以允許至少有8小時的彈性時間讓病人依據自己的作息做調整¹²。不過這並不意味病人任意縮短注射時間不會導致低血糖的風險，因此還是需要對病人強調每天固定注射時間的重要性。

在特殊族群，如銀髮組 (≧ 65歲)、肝腎功能不全的病人，Insulin degludec 的作用並無差異，不過，仍建議這些族群的血糖監測需比一般人更頻繁。Insulin degludec 在未滿18歲的病人的安全性仍在臨床試驗中¹⁵，而對於孕婦的使用安全性則尚無相關資訊證實為可安全使用¹² 。

肆、結論

整體而言，此新型製劑 Insulin degludec 提供真正長效 (> 40小時)、平穩的降血糖作用、且無個體間差異的基礎胰島素製劑。相較於其他長效型製劑，注射 Insulin degludec 的夜間低血糖風險較低。而且也是目前唯一可合併速效胰島素 Insulin aspart 的長效型製劑，可減少病人需要注射的次數。對於第二型糖尿病而言，有多種合併的用法，包括口服及注射降血糖藥，因此可提供更多控制血糖的治療選擇。